TRIZIVIR

Antirretroviral.

Composición.

Cada tableta contiene: abacavir 300mg como sulfato de abacavir, lamivudina 150mg y zidovudina 300mg.

Indicaciones.

TRIZIVIR®es una combinación de tres análogos de nucleósidos (abacavir, lamivudina y zidovudina), indicado en la terapia antirretroviral para el tratamiento de adultos y adolescentes mayores de 12 años infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Dosificación.

La dosis recomendada de TRIZIVIR®en adultos y adolescentes mayores de 12 años es una tableta dos veces al día. TRIZIVIR®puede tomarse con o sin la comida.

Contraindicaciones.

TRIZIVIR®está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a TRIZIVIR®, a cualquiera de sus componentes (abacavir, lamivudina o zidovudina), o a cualquiera de los excipientes de la fórmula. TRIZIVIR®está contraindicado en pacientes con alteración de la función hepática. Debido a que la zidovudina es uno de los ingredientes activos del TRIZIVIR®, éste está contraindicado en pacientes con un conteo de neutrófilos anormalmente bajo ( < 0,75 x 109/l), o con niveles de hemoglobina anormalmente bajos ( < 7,5g/dl o 4,65mmol/l).

Reacciones adversas.

TRIZIVIR®contiene abacavir, lamivudina y zidovudina. Los eventos adversos asociados con estos compuestos están listados en esta sección, y en consecuencia, podrían observarse durante el tratamiento con TRIZIVIR®. No está claro si todos esos eventos adversos son debidos a la sustancia activa o a la amplia gama de otros productos medicamentosos usados para el manejo de la enfermedad por VIH, o si son consecuencia de la enfermedad subyacente. Todavía no está disponible la evaluación del perfil de seguridad de TRIZIVIR®en estudios clínicos. Hipersensibilidad al abacavir:en los estudios clínicos, aproximadamente un 4% de los sujetos que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad que, en casos raros, demostró ser fatal. Esta reacción se caracteriza por la aparición de síntomas que indican un compromiso de muchos órganos o sistemas. Casi todos los pacientes que desarrollen reacciones de hipersensibilidad tendrán fiebre y/o rash (usualmente maculopapular o urticarial) como parte del síndrome; sin embargo, hay casos que podrían ocurrir sin rash o fiebre. Los síntomas pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con el abacavir, pero normalmente aparecen durante las primeras seis semanas después de iniciado el tratamiento (tiempo promedio de aparición 11 días). Los signos y síntomas de esta reacción de hipersensibilidad se señalan a continuación. Aquellos reportados en por lo menos un 10% de los pacientes: piel: rash (usualmente maculopapular o urticarial). Tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, ulceración de la boca. Tracto respiratorio: disnea, tos, dolor de garganta, síndrome de angustia respiratoria, falla respiratoria. Misceláneos: fiebre, fatiga, malestar, edema, linfoadenopatía, hipotensión, conjuntivitis, anafilaxis. Neurológicas/psiquiátricas: dolor de cabeza, parestesia. Hematológicas: linfoadenopatía. Hígado/páncreas: valores de marcadores de función hepática elevadas, falla hepática. Musculoesqueléticas: mialgia, raramente miolisis, artralgia, creatinin-fosfoquinasa elevada. Urológicas: creatinina elevada, falla renal. Ha habido casos de algunos pacientes con hipersensibilidad en los que inicialmente se pensó que experimentaban una enfermedad respiratoria (neumonía, bronquitis, faringitis), una enfermedad similar a la influenza, gastroenteritis o reacciones a otras medicaciones. Este retraso en el diagnóstico de hipersensibilidad permitió que se continuara con el uso o permitió el reinicio del abacavir, y produjo una reacción de la hipersensibilidad más severa o la muerte. Por consiguiente, el diagnóstico de reacción de hipersensibilidad debe ser considerado cuidadosamente para pacientes que presenten los síntomas de esta enfermedad. Si la reacción de hipersensibilidad no puede descartarse, TRIZIVIR®o cualquier otro fármaco que contiene el abacavir (Ziagen®) no debe reiniciarse. Los síntomas relacionados con esta reacción de hipersensibilidad empeoran con la terapia continua, y normalmente se resuelven al interrumpir el abacavir. No se han identificado los factores de riesgo que pueden predecir la aparición o la severidad de la hipersensibilidad al abacavir. Reiniciar el abacavir después de una reacción de hipersensibilidad produce un rápido retorno de los síntomas, generalmente dentro de un período de una hora. Esta repetición de la reacción de hipersensibilidad puede ser más severa que la presentación inicial, y puede incluir hipotensión amenazante de la vida y hasta la muerte. Los pacientes que desarrollan esta reacción de hipersensibilidad deben discontinuar el TRIZIVIR®y nunca deben ser reenfrentados con el TRIZIVIR®o cualquier otro fármaco que contenga abacavir (Ziagen®). Ha habido informes poco frecuentes de reacciones de hipersensibilidad después del reinicio del abacavir en casos en los que la interrupción del tratamiento fue precedida solamente por un simple síntoma de hipersensibilidad (rash, fiebre, malestar/fatiga o síntomas respiratorios o gastrointestinales). En ocasiones muy raras, han ocurrido reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han reiniciado la terapia, y que aparentemente no habían experimentado síntomas previos de una reacción de hipersensibilidad. Eventos adversos con abacavir:muchas de las reacciones adversas listadas arriba para abacavir (naúseas, vómitos, diarrea, fiebre, fátiga, rash) ocurren comúnmente como parte de la hipersensibilidad al abacavir. Por lo tanto los pacientes con algunos de estos síntomas deben ser cuidadosamente evaluados por la presencia de estas reacciones. Si el TRIZIVIR®ha sido discontinuado por la presencia de algunos de estos síntomas y se decide reiniciar la terapia con TRIZIVIR®, esto debe hacerse sólo bajo supervisión médica. Reacciones hematológicas adversas con zidovudina: anemia, neutropenia y leucopenia se produjeron con mayor frecuencia con dosis más altas (1.200-1.500mg/día) y en pacientes con enfermedad por VIH avanzada (especialmente cuando es escasa la reserva de médula ósea antes del tratamiento) y, particularmente, en pacientes con recuentos de células CD4inferiores a 100/mm3. Puede llegar a ser necesario reducir la dosis o interrumpir el tratamiento (Ver Advertencias y Precauciones). La anemia puede necesitar transfusiones. Efectos indeseables reportados con los componentes individuales de TRIZIVIR®(abacavir, lamivudina y zidovudina): cardiovascular: cardiomiopatía. Tracto gastrointestinal:náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal superior, anorexia, pigmentación de la mucosa oral, dispepsia y flatulencia. Hematológicos:anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia (vea abajo para detalles), pancitopenia con hipoplasia de la médula ósea. Hígado/páncreas:pancreatitis, elevación transitoria de las enzimas hepáticas (AST, ALT), hepatomegalia severa con elevación de la amilasa, esteatosis, elevación de la bilirrubina. Metabólicas/endocrinas:acidosis láctica. Musculoesqueléticas:desórdenes musculares, raramente rabdomiólisis, mialgia, miopatía, artralgia. Neurológicas/psiquiátricas:dolor de cabeza, neuropatía, insomnio, parestesias, vértigo, somnolencia, pérdida de agudeza mental, convulsiones, ansiedad, depresión. Tracto respiratorio:tos, disnea. Piel:rash, sin síntomas sistémicos, alopecia, pigmentación de piel y uñas, urticaria, prurito multiforme. Muy raramente:eritema sudoración, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidermal tóxica. Misceláneos:fiebre, letargo, malestar, frecuencia fatiga, anorexia, perturbación del gusto, dolor generalizado, escalofríos, dolor en el pecho, síndrome de tipo gripal, ginecomastia, astenia. La incidencia de neutropenia también se incrementó en aquellos pacientes cuyos recuentos de neutrófilos, niveles de hemoglobina y niveles séricos de vitamina B12fueron bajos al comenzar la terapia con zidovudina.

Advertencias.

Hipersensibilidad al abacavir (ver también reacciones adversas). En estudios clínicos, aproximadamente el 4% de los sujetos que recibieron abacavir desarrollaron una reacción de hipersensibilidad, que en casos raros resultó fatal. Descripción:la reacción de hipersensibilidad se caracteriza por la aparición de síntomas que indican compromiso multiorgánico. La mayoría de los pacientes tiene fiebre y/o rash como parte del síndrome. Otros síntomas de hipersensibilidad incluyen fatiga, malestar, síntomas gastrointestinales como náuseas, vómitos, diarrea, o dolor abdominal, y síntomas respiratorios como disnea, dolor de garganta, tos y hallazgos anormales de rayos X torácico (predominantemente infiltrados, los cuales pueden ser localizados). Los síntomas de esta reacción de hipersensibilidad pueden aparecer en cualquier momento durante el tratamiento con abacavir, pero normalmente aparecen durante las primeras seis semanas de terapia. Los síntomas empeoran al continuar con la terapia y pueden poner en peligro la vida del paciente. Estos síntomas normalmente se resuelven con la interrupción del abacavir. Manejo:los pacientes con signos o síntomas de hipersensibilidad deben llamar inmediatamente a su doctor. Si se diagnostica una reacción de hipersensibilidad, el TRIZIVIR®debe descontinuarse inmediatamente. TRIZIVIR®ocualquier otro fármaco que contenga abacavir (Ziagen®), nunca deberá reiniciarse en el paciente que haya sufrido una reacción de hipersensibilidad, ya que en pocas horas se repetirán síntomas más severos, incluyendo hipotensión que ponga en peligro la vida del paciente y hasta la muerte. Con la finalidad de evitar un retraso en el diagnóstico y minimizar el riesgo de una reacción de hipersensibilidad que comprometa la vida del paciente, TRIZIVIR®debe descontinuarse permanentemente si la hipersensibilidad no puede descartarse, incluso cuando otros diagnósticos sean posibles (enfermedad respiratoria, enfermedad tiporesfriado, gastroenteritis o reacciones a otros medicamentos). TRIZIVIR®o cualquier otro fármaco que contenga abacavir (Ziagen®), no deberá reiniciarse aun cuando los síntomas se hubiesen repetido después de administrar otra medicación alternativa. En el empaque de TRIZIVIR®se incluye una tarjeta de alerta para el paciente, con información sobre esta reacción de hipersensibilidad. Consideraciones especiales que siguen a una interrupción de la terapia con el TRIZIVIR®: si la terapia con TRIZIVIR®ha sido discontinuada y se está reconsiderando reiniciarla, deben reevaluarse las causas que llevaron a la interrupción para asegurar que el paciente no tenía síntomas de una reacción de hipersensibilidad. Si no es posible descartar la posibilidad de una reacción de hipersensibilidad por TRIZIVIR®o cualquier otro fármaco que contenga abacavir (Ziagen®) el tratamiento no debe reiniciarse. Hay pocos reportes de reacciones de hipersensibilidad posteriores al reinicio del abacavir cuando su interrupción fue precedida por un solo síntoma importante (por ejemplo, rash, fiebre, malestar/fatiga, síntomas gastrointestinales, o síntomas respiratorios). Si se toma la decisión de reiniciar TRIZIVIR®, esto sólo debe hacerse bajo la supervisión médica. En ocasiones muy raras se han reportado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que reiniciaron la terapia con abacavir y que no habían experimentado previamente síntomas de una reacción de hipersensibilidad. Si se toma la decisión de reiniciar TRIZIVIR®, esto debe hacerse sólo si puede tenerse acceso prontamente al cuidado médico.

Interacciones.

Los estudios clínicos no han demostrado la existencia de ninguna interacción clínicamente significativa entre abacavir, zidovudina, y lamivudina. Ya que TRIZIVIR®contiene abacavir, lamivudina y zidovudina, cualquier interacción que haya sido identificada individualmente con estos agentes puede ocurrir con el TRIZIVIR®. El listado de interacciones ofrecido a continuación no debe ser considerado exhaustivo, pero es representativo de los grupos de fármacos con los cuales hay que tener precaución. Interacciones importantes del abacavir:con base en los resultados de experimentos in vitroy en el conocimiento de las principales rutas metabólicas del abacavir, el potencial de interacciones mediadas por el citocromo P-450 es bajo. El abacavir no muestra ningún potencial para inhibir el metabolismo mediado por el citocromo P-450 3A4. El abacavir también ha demostrado in vitroque no inhibe a las enzimas CIP 3A4, CIP 2C9 o CIP 2D6. En estudios clínicos, no se ha observado inducción del metabolismo hepático. En consecuencia, existe solo un pequeño potencial para las interacciones de antirretrovirales inhibidores de proteasas con otros productos medicamentosos, que sean mediados por las principales enzimas del P-450. Etanol:el metabolismo del abacavir es alterado por la administración simultánea de etanol, produciéndose un aumento del área bajo la curva (ABC) del abacavir en aproximadamente un 41%. Estos resultados no son considerados clínicamente significativos. El abacavir no tiene efecto sobre el metabolismo del etanol. Metadona:en un estudio farmacocinético, la coadministración de 600mg de abacavir, dos veces al día, junto con metadona, demostró ser capaz de producir una reducción de un 35% del Cmáxde abacavir y el retraso de 1 hora en su Tmáx, pero sin afectar el ABC. Los cambios en la farmacocinética del abacavir no son considerados clínicamente relevantes. En ese estudio, el abacavir aumentó el aclaramiento sistémico promedio de la metadona en un 22%. Este cambio no se considera clínicamente significativo para la mayoría de los pacientes, sin embargo, ocasionalmente puede requerirse la retitulación de la dosis de metadona. Retinoides: los compuestos retinoides, como la isotretinoína, se eliminan por la ruta de la alcoholdeshidrogenasa. En consecuencia, las interacciones con el abacavir son posibles pero no ha sido estudiadas. Interacciones importantes de la lamivudina: debe considerarse la posibilidad de interacciones con otros productos medicamentosos administrados de manera concurrente, particularmente cuando la principal ruta de eliminación es la renal. Trimetoprim:la administración de trimetoprim/sulfametoxazol 160mg/800mg (co-trimoxazol) causa un 40% de aumento en la disponibilidad de la lamivudina, producida por el trimetoprim. Sin embargo, a menos que el paciente tenga deterioro renal, no es necesario ningún ajuste de la dosis de lamivudina. La lamivudina no tiene el efecto sobre la farmacocinética del trimetoprim o del sulfametoxazol. No se ha estudiado el efecto de la coadministración de lamivudina con dosis más altas de co-trimoxazol, tales como las usadas para el tratamiento de neumonía por Pneumocistis cariniiy toxoplasmosis. Zalcitabina:la lamivudina puede inhibir la fosforilización intracelular de la zalcitabina cuando los dos productos medicamentosos se usan concurrentemente. En consecuencia, no se recomienda el uso de TRIZIVIR®en combinación con el zalcitabina. Interacciones importantes para la zidovudina: lamivudina:la coadministración de zidovudina con lamivudina produce un 13% de aumento de la disponibilidad de la zidovudina y un 28% de aumento de sus niveles plasmáticos máximos. Sin embargo, la disponibilidad total (ABC) no se altera significativamente. No se considera que este aumento sea importante para la seguridad del paciente y por consiguiente, no es necesario ningún ajuste de la dosis. La zidovudina no tiene efecto sobre la farmacocinética de la lamivudina. Fenitoína: se ha reportado que los niveles plasmáticos de fenitoína disminuyeron en algunos pacientes que recibieron zidovudina, mientras que en un paciente estuvieron aumentados. Estas observaciones sugieren que deben supervisarse cuidadosamente las concentraciones de fenitoína plasmática en los pacientes que reciben simultáneamente TRIZIVIR®y fenitoína. Probenecid: datos limitados sugieren que el probenecid aumenta la vida media plasmática y el ABC de la concentración plasmática de la zidovudina, debido a una disminución de la glucuronización. La excreción renal del glucurónido (y posiblemente de la zidovudina) está disminuida en presencia del probenecid. Ribavirina: el análogo de nucleósido ribavirina antagoniza la actividad antiviral in vitrode la zidovudina y el uso concomitante de TRIZIVIR®con este fármaco debe evitarse. Rifampicina:datos limitados sugieren que la coadministración de zidovudina y rifampicina disminuye el ABC de la zidovudina en un 48% ± 34%. Sin embargo, se desconoce la importancia clínica de este evento. Stavudina:la zidovudina puede inhibir la fosforilación intracelular de la stavudina cuando los dos medicamentos se usan concurrentemente. En consecuencia, no se recomienda el uso de la stavudina en combinación con TRIZIVIR®. Otros medicamentos, incluyendo a la aspirina, codeína, morfina, metadona, indometacina, ketoprofeno, naproxen, oxazepam, lorazepam, cimetidina, clofibrato, dapsona e isoprinosina pueden alterar el metabolismo de la zidovudina al inhibir competitivamente la glucuronización o al inhibir directamente el metabolismo microsomal hepático. Deben evaluarse cuidadosamente las posibilidades de interacción antes de usar tales fármacos, particularmente para terapia crónica, en combinación con TRIZIVIR®. El tratamiento concomitante, en especial la terapia aguda, con medicamentos potencialmente nefrotóxicos o mielosupresores (como la pentamidina sistémica, la dapsona, la pirimetamina, el co-trimoxazol, la amfotericina, la flucitosina, el ganciclovir, el interferón, la vincristina, la vinblastina y la doxorubicina) también pueden aumentar el riesgo de reacciones adversas a la zidovudina. Si la terapia concomitante con TRIZIVIR®y cualquiera de estos productos medicamentosos es necesaria, debe tenerse cuidado adicional, supervisando la función renal y los parámetros hematológicos y, de ser necesario, la dosis de uno o más agentes debe reducirse. Debido a que algunos pacientes que reciben TRIZIVIR®pueden continuar experimentando infecciones oportunistas, puede ser necesario considerar el uso concomitante de terapia antimicrobiana profiláctica. Tal profilaxis incluye co-trimoxazol, pentamidina en aerosol, pirimetamina y aciclovir. Los pocos datos provenientes de los ensayos clínicos no indican un riesgo significativamente mayor de reacciones adversas a la zidovudina durante el uso de estos fármacos.

Presentación.

TRIZIVIR®tabletas recubiertas: estuche x 60 tabletas E.F.32.863.

Nota.

Información para prescripción completa está disponible en la Dirección médica de GlaxoSmithKline Venezuela, C.A.