ZETIA

Inhibidor selectivo de la absorción de colesterol.

Composición.

ZETIA (ezetimiba) es una nueva clase de compuestos reductores de los lípidos que inhibe selectivamente la absorción intestinal de colesterol y esteroles vegetales relacionados. Cada tableta de ZETIA para administración oral contiene 10mg de ezetimiba. Ingredientes inactivos: croscarmelosa sódica, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, celulosa microcristalina, povidona y lauril sulfato sódico

Propiedades.

Ezetimiba es descrito químicamente como 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-(4-fluorofenil)-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-azetidinona. La fórmula empírica es C24H21F2NO3. Su peso molecular es 409,4. La ezetimiba es un polvo blanco cristalino soluble en etanol, metanol y acetona y prácticamente insoluble en agua. El punto de fusión de ezetimiba es de aproximadamente 163°C y es estable a temperatura ambiente. ZETIA es oralmente activo y potente, con un mecanismo de acción único que difiere de otras clases de compuestos reductores de colesterol (por ejemplo, estatinas, secuestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados del ácido fíbrico y estanoles vegetales). La ezetimiba se localiza en el borde en cepillo del intestino delgado e inhibe la absorción de colesterol, dando lugar a una reducción en el suministro intestinal de colesterol al hígado. Esto causa una reducción en los depósitos hepáticos de colesterol y un aumento en la depuración de colesterol de la sangre. Ezetimiba no aumenta la excreción de ácido biliar (a diferencia de los secuestrantes de ácido biliar) y no inhibe la síntesis de colesterol en el hígado (a diferencia de las estatinas). En un estudio clínico de 2 semanas en 18 pacientes hipercolesterolémicos, ZETIA inhibió la absorción intestinal de colesterol en 54%, en comparación con placebo. Al inhibir la absorción intestinal de colesterol, ezetimiba reduce el suministro de colesterol al hígado. Las estatinas reducen la síntesis de colesterol en el hígado. Juntos, estos distintos mecanismos ofrecen una reducción complementaria del colesterol. ZETIA administrado con una estatina reduce los niveles de colesterol-total, LDL-C, Apo B y TG, y aumenta los niveles de HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia, en mayor grado que ambos tratamientos por separado. Los estudios clínicos demuestran que niveles elevados de colesterol-total, LDL-C y Apo B, la principal proteína constituyente de LDL, promueven la aterosclerosis humana. Además, los niveles bajos de HDL-C se asocian al desarrollo de aterosclerosis. Estudios epidemiológicos han establecido que la morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de colesterol-total y LDL-C e inversamente con el nivel de HDL-C. Al igual que LDL, las lipoproteínas ricas en triglicéridos enriquecidos con colesterol, incluyendo las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL), lipoproteínas de densidad intermedia (IDL) y los remanentes, también pueden promover la aterosclerosis. Se han realizado una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba en la inhibición de la absorción de colesterol. La ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinil estradiol o las vitaminas solubles en grasas A y D. Farmacocinética: absorción:después de la administración oral, ezetimiba es absorbido rápidamente y es extensamente conjugado al fenólico glucurónido farmacológicamente activo (glucurónido de ezetimiba). Las concentraciones plasmáticas máximas promedio (Cmáx) se obtienen de 1 a 2 horas con glucurónido de ezetimiba y en 4 a 12 horas con ezetimiba. La biodisponibilidad absoluta de ezetimiba no puede ser determinada, ya que el compuesto es virtualmente insoluble en el medio acuoso para inyección. La administración concomitante de alimento (alimentos ricos en grasas o sin grasas) no afecta la biodisponibilidad oral de ezetimiba al ser administrado en tabletas de ZETIA de 10mg. ZETIA puede ser administrado junto a alimentos o sin ellos. Distribución:la ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba se unen en 99,7% y 88 a 92% a las proteínas del plasma humano, respectivamente. Metabolismo:la ezetimiba es metabolizada, principalmente por el intestino delgado y el hígado por conjugación a glucurónido (reacción de fase II) con excreción biliar subsiguiente. Se ha observado metabolismo oxidativo mínimo (reacción de fase I) en todas las especies evaluadas. La ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son los principales compuestos derivados de la droga detectados en el plasma, y constituyen aproximadamente 10 a 20% y 80 a 90% de la droga total en el plasma respectivamente. Tanto ezetimiba como el glucurónido de ezetimiba son eliminados lentamente del plasma con evidencia de un reciclaje entero hepático significativo. La vida media de ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba es de aproximadamente 22 horas. Eliminación:después de la administración oral de 14C-ezetimiba (20mg) a sujetos humanos, la ezetimiba total constituyó aproximadamente 93% de la radioactividad total en el plasma. Aproximadamente 78% y 11% de la radioactividad administrada se recuperaron en las heces y la orina, respectivamente, en un período de recolección de 10 días. A las 48 horas no se registraron niveles detectables de radioactividad en el plasma. Características en pacientes: pacientes pediátricos:la absorción y metabolismo de ezetimiba es similar en niños y adolescentes (10 a 18 años) y adultos. Basado en la ezetimiba total, no existen diferencias farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. No se dispone de datos farmacocinéticas en la población pediátrica < 10 años de edad. La experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (edades 9 a 17) se ha limitado a pacientes con HoFH o sitosterolemia. Pacientes geriátricos:las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente 2 veces más elevadas en el anciano (≥ 65 años de edad) en comparación con el joven (18 a 45 años). La reducción de C-LDL y el perfil de seguridad son comparables entre sujetos ancianos y jóvenes tratados con ZETIA. En consecuencia, no se requieren ajustes de la dosis en el anciano. Insuficiencia hepática:después de una dosis única de 10mg de ezetimiba, el área promedio bajo la curva (ABC) de ezetimiba total aumentó aproximadamente 1,7 veces en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child Pugh 5 o 6), en comparación con sujetos sanos. En un estudio de dosis múltiples de 14 días (10mg al día) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child Pugh 7 a 9), el ABC promedio del ezetimiba total se incrementó en aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14 en comparación con sujetos sanos. No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. A consecuencia de los efectos desconocidos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación de Child Pugh >9), el ezetimiba no está recomendado en estos pacientes (ver Precauciones). Insuficiencia renal:después de una dosis única de 10mg de ezetimiba en pacientes con insuficiencia renal severa (n=8; CrCl promedio ≤30ml/min), el ABC promedio del ezetimiba total aumentó en aproximadamente 1,5 veces, en comparación con sujetos sanos (n = 9). Este resultado no es considerado clínicamente significativo. No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con deterioro renal. Un paciente de este estudio (post-trasplante renal y que recibió múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina), registró una exposición 12 veces mayor a ezetimiba total. Sexo:las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente más elevadas ( < 20%) en la mujer que en el hombre. La reducción de LDL-C y el perfil de seguridad son comparables en hombres y mujeres tratados con ezetimiba. En consecuencia, no se requieren ajustes de la dosis de acuerdo al sexo. Raza:en base a un meta-análisis de estudios farmacocinéticos, no hubo diferencias farmacocinéticas entre negros y caucásicos. Estudios clínicos: hipercolesterolemia primaria: monoterapia:en dos estudios multicéntricos, doble ciego, controlados por placebo, de 12 semanas, en 1719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, ZETIA a la dosis de 10mg redujo significativamente los niveles de colesterol-total, LDL-C, Apo B y TG y aumentó los niveles de HDL-C en comparación con placebo (véase Tabla 1). La reducción de LDL-C fue consistente a lo largo de la edad, sexo, raza y nivel basal de LDL-C. Además, ZETIA no afectó las concentraciones plasmáticas de las vitaminas solubles en grasas A, D y E, no afectó el tiempo de protrombina y no deterioró la producción adrenocortical de hormonas esteroideas.

En cuatro ensayos multicéntricos, doble ciego, controlados por placebo en 1861 pacientes con hipercolesterolemia, ZETIA, 10mg, fue administrado solo o con diferentes dosis de atorvastatina, simvastatina, pravastatina o lovastatina. En general, el incremento del efecto sobre la reducción de LDL-C fue independiente de la dosis o de la estatina utilizada. Además, la reducción de LDL-C con ZETIA co-administrado con la dosis más baja ensayada (10mg) de cualquiera de las estatinas, fue similar o mayor que la reducción de LDL-C con la dosis mas alta ensayada de las estatinas correspondientes administradas solas (Tabla 2).

En un análisis agrupado de todas las dosis de ZETIA + estatina, ZETIA produjo un efecto benéfico sobre colesterol-total, Apo B, TG y HDL-C (Tabla 3).

Adición de ZETIA a la terapia en curso con una estatina: en un estudio multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo, de 8 semanas, 769 pacientes con hipercolesterolemia y bajo monoterapia con una estatina y que no alcanzaron la meta de LDL-C del Programa Nacional de Educación del Colesterol (NCEP) (100 a 160mg/dl, dependiendo de las características basales) fueron asignados aleatoriamente a la adición de ZETIA a dosis de 10mg o placebo, en su terapia en curso con estatina. Entre los pacientes tratados con estatina y que no alcanzaron la meta de LDL-C en condiciones basales (~82 %), se alcanzó la meta al final del estudio en 72% y 19% de los pacientes asignados a la adición de ZETIA o placebo respectivamente. La adición de ZETIA a la terapia en curso con una estatina, redujo significativamente los niveles de colesterol-total, C-LDL, Apo B, y TG y aumentó los niveles de HDL-C, en comparación con placebo (Tabla 4). Las reducciones de LDL-C fueron consistentes con todas las estatinas.

ZETIA o placebo añadidos a la terapia con una estatina redujeron los niveles medios de proteína C reactiva en 10% o 0% en comparación con los valores basales respectivamente. En un estudio multicéntrico, doble ciego, de 14 semanas, 621 pacientes con hipercolesterolemia que recibieron 10mg de atorvastatina al día con niveles de LDL-C >130mg/dl fueron asignados aleatoriamente al tratamiento con 20mg de atorvastatina o 10mg de ZETIA añadidos a la terapia con 10mg de atorvastatina. La dosis de atorvastatina pudo ser titulada hasta 80mg en el grupo de tratamiento con atorvastatina y hasta 40mg en el grupo de co-administración con 40mg de ZETIA más atorvastatina, en los pacientes que no alcanzaron la meta de LDL-C ( < 100mg/dl). El nivel basal promedio de LDL-C fue de 187mg/dl y de aproximadamente 60% en los pacientes con hipercolesterolemia familiar heterocigota (HeFH). Al final del estudio, se observó una diferencia significativa en la obtención de las metas de LDL-C entre los pacientes del grupo de co-administración de ZETIA (22%) y en pacientes bajo monoterapia con atorvastatina (7%). La semana 4 se observó una diferencia significativa en las reducciones de LDL-C entre el grupo de co-administración (24%; ZETIA + 10mg de atorvastatina) y los pacientes bajo monoterapia (9%; atorvastatina 20mg). En el subgrupo de pacientes con HeFH, se obtuvieron resultados similares en la obtención de la meta de LDL-C y en las reducciones de LDL-C. En un estudio de diseño similar en 100 pacientes con hipercolesterolemia que recibieron 20mg de simvastatina y que no alcanzaron la meta de LDL-C, la adición de 10mg de ZETIA a la titulación de simvastatina en comparación con la titulación de simvastatina sola, produjo ventajas similares a las observadas en el estudio de atorvastatina antes descrito. Por ejemplo, se observaron diferencias significativas en la obtención de la meta de LDL-C (27% con ZETIA + simvastatina vs. 3% con simvastatina sola) y reducciones significativas de LDL-C (24% con ZETIA + simvastatina vs. 11% con simvastatina sola). Hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH):se realizó un estudio para evaluar la eficacia de ZETIA en el tratamiento de HoFH. Este estudio doble ciego, aleatorio, de 12 semanas incluyó a 50 pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de HoFH con aféresis concomitante de LDL o no, y bajo tratamiento con atorvastatina o simvastatina (40mg). Los pacientes fueron asignados aleatoriamente a 1 de 3 grupos de tratamiento, atorvastatina o simvastatina (80mg), ZETIA, 10mg administrados con atorvastatina o simvastatina (40mg), o 10mg de ZETIA administrado con atorvastatina o simvastatina (80mg). Los resultados se muestran en la Tabla 5. ZETIA administrado con atorvastatina (40 o 80mg) o simvastatina (40 u 80mg) redujo significativamente los niveles de LDL-C en comparación con la dosis creciente de simvastatina o atorvastatina de 40 a 80mg, en monoterapia

Sitosterolemia homocigota (fitosterolemia):se realizó un estudio para evaluar la eficacia de ZETIA en el tratamiento de la sitosterolemia homocigota. En este estudio multicéntrico, doble ciego, controlado por placebo, de 8 semanas, 37 pacientes con sitosterolemia homocigota fueron asignados al tratamiento con 10mg de ZETIA (n = 30) o placebo (n = 7). ZETIA redujo significativamente los niveles de los dos principales esteroles vegetales, sitosterol y campesterol en 21% y 24% en comparación con los valores basales, respectivamente. En contraste, los pacientes que recibieron placebo exhibieron incrementos en los niveles de sitosterol y campesterol de 4% y 3% en relación con los valores basales respectivamente. En los pacientes tratados con ZETIA, la reducción en los esteroles vegetales fue progresiva a lo largo del estudio. Las reducciones en los niveles de sitosterol y campesterol fueron consistentes entre los pacientes que recibieron ZETIA concomitantemente con secuestrantes del ácido biliar (n = 8) y en pacientes sin terapia concomitante con secuestrantes del ácido biliar (n = 21). Carcinogenicidad:la ezetimiba no fue carcinogénico en estudios de dos años realizados en ratones y ratas. Mutagénesis:la ezetimiba no fue genotóxico en una serie de pruebas in vivo ein vitro. Las combinaciones de ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, o lovastatina no fueron genotóxicas en una serie de ensayos in vitro ein vivo. Toxicidad animal: toxicidad aguda:en animales no se observó toxicidad después de dosis orales únicas de 5000mg/kg de ezetimiba en ratas y ratones y 3000mg/kg en perros. Toxicidad crónica:la ezetimiba fue bien tolerado por ratones, ratas y perros. No se observó toxicidad a órganos blanco en estudios crónicos a dosis diarias hasta de 1.500 (machos) y 500mg/kg (hembras) en ratas, hasta 500mg/kg en ratones o hasta 300mg/kg en perros. La seguridad en la administración concomitante de ezetimiba y estatinas ha sido evaluada en ratas y perros. Al co-administrar ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, o lovastatina por tres meses, las observaciones toxicológicas fueron consistentes con las observadas con las estatinas administradas solas. Fertilidad:la ezetimiba no afecta la fertilidad de ratas machos o hembras. Desarrollo:la ezetimiba no fue teratogénico en ratas o conejos y no afectó el desarrollo pre-natal o post-natal. La administración concomitante de ezetimiba y estatinas no exhibió efectos teratogénicos. En ratas gestantes, se observó una incidencia baja de malformaciones esqueléticas (esternebra fusionado, vértebras caudales fusionadas, reducción en el número de vértebras caudales) al administrar ezetimiba (1000mg/kg; ≥146 veces la exposición humana a 10mg al día, basado en el ABC0-24hrde ezetimiba total) con lovastatina (2.5 y 25mg/kg), simvastatina (5 y 10mg/kg), pravastatina (25 y 50mg/kg), o atorvastatina (5, 25, y 50mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de la estatina osciló entre 1,4 veces (atorvastatina) y 547 veces (lovastatina) la exposición humana a 10mg al día (simvastatina o atorvastatina) o 20mg al día (lovastatina y pravastatina) de acuerdo al ABC0-24hr.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia primaria:ZETIA, administrado junto a un inhibidor de la HMG-CoA reductasa (estatina) o solo, está indicado como terapia adjunta a la dieta en la reducción del colesterol total elevado (C-total), lipoproteínas de baja densidad-colesterol (LDL-colesterol), apolipoproteína B (Apo B) y triglicéridos (TG) y elevar los niveles de lipoproteínas de alta densidad-colesterol (HDL-C) en pacientes con hipercolesterolemia primara (no familiar y familiar heterocigota). Hipercolesterolemia familiar homocigota (HoFH):ZETIA, administrado con una estatina, está indicado en la reducción en los niveles de colesterol-total y LDL-C en pacientes con HoFH. Los pacientes también pueden recibir tratamientos adjuntos (por ejemplo, aféresis de LDL). Sitosterolemia Homocigota (Fitosterolemia):ZETIA está indicado para reducir los niveles elevados del sitosterol y campesterol en pacientes con sitosterolemia familiar homocigota.

Modo de uso.

El paciente debe estar bajo una terapia reductora de lípidos apropiada y debe continuar esta dieta durante el tratamiento con ZETIA. La dosis recomendada de ZETIA es de 10mg una vez al día, solo o en combinación con una estatina. ZETIA puede ser administrada en cualquier momento del día con alimento o no. Uso en el anciano:no se requieren ajustes de la dosis en pacientes ancianos (véase Propiedades, Características en Pacientes [Poblaciones especiales]). Uso en pacientes pediátricos:niños y adolescentes ≥10 años: no se requieren ajustes de la dosis (véase Características en Pacientes [Poblaciones especiales]). Niños < 10 años:no se dispone de datos clínicos, por lo que no se recomienda el tratamiento con ZETIA. Uso en insuficiencia hepática:no se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh 5 a 6). El tratamiento con ezetimiba no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh: 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh >9). (Ver Precauciones y Propiedades, Características en pacientes [Poblaciones especiales]). Uso en insuficiencia renal:no se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal (ver Características en Pacientes [Poblaciones especiales]). Coadministración con agentes secuestradores de ácido biliar:la dosis de ZETIA debe ser administrada 2 horas antes o 4 horas después de la administración del agente secuestrador de ácido biliar.

Contraindicaciones.

ZETIA está contraindicado en aquellos pacientes que presenten hipersensibilidad a cualquier componente del medicamento. Cuando ZETIA es administrado con una estatina, favor consultar el prospecto que se refiere a esa estatina en particular.

Reacciones adversas.

Estudios clínicos de 8 a 14 semanas en los que se administraron 10mg al día de ZETIA solos o con una estatina en 3.336 pacientes demostraron que ZETIA es generalmente bien tolerado, las reacciones adversas son usualmente leves y transitorias, la incidencia global de efectos colaterales reportados con ZETIA es similar a la reportada con placebo y la tasa de descontinuación a consecuencia de experiencias adversas fue comparable entre ZETIA y placebo. Se han reportado las siguientes experiencias adversas relacionadas con la droga (≥1/100, < 1/10) en pacientes que han recibido ZETIA solo (n=1691) o co-administrado con una estatina (n=1.675): ZETIA administrado solo: cefalea, dolor abdominal, diarrea. ZETIA administrado con una estatina: cefalea, fatiga, dolor abdominal, constipación, diarrea, flatulencia, náusea; aumento de ALT, aumento de AST; mialgia. Valores de laboratorio:en ensayos clínicos de monoterapia controlados, la incidencia de elevaciones clínicamente importantes en las transaminasas séricas (ALT y/o AST ≥3 X LNS, consecutivo) fue similar entre ZETIA (0,5%) y placebo (0,4%). En los ensayos de co-administración, la incidencia fue de 1,2% en los pacientes tratados con ZETIA co-administrado con una estatina y de 0,4% en los pacientes tratados con una estatina sola. Estas elevaciones fueron generalmente asintomáticas, no se asociaron a colestasis y regresaron a los valores basales ya sea al descontinuar la terapia o al continuar el tratamiento (ver Precauciones). Las elevaciones clínicamente importantes de CPK (≥10 x LNS) en pacientes tratados con ZETIA administrado solo o co-administrado con una estatina fueron similares a las elevaciones observadas con placebo o estatina administrada sola respectivamente. Experiencia posmercadeo:se han reportado las siguientes reacciones adversas en experiencia de post-mercadeo, independientemente de la causalidad: Reacciones de hipersensibilidad; incluyendo angioedema y rash, mialgia, incremento de la CPK, elevación de las transaminasas hepáticas, hepatitis, trombocitopenia, pancreatitis, nauseas, y muy raramente miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones).

Precauciones.

Si ZETIA va a ser administrado con una estatina, refiérase al Folleto del empaque de dicha estatina. Enzimas hepáticas: en los ensayos de co-administración controlados en pacientes que reciben ZETIA con una estatina, se han observado elevaciones consecutivas de las transaminasas (≥3 x el límite normal superior [LNS]). Cuando ZETIA es co-administrado con una estatina, es necesario realizar pruebas de función hepática al comienzo de la terapia y de acuerdo a las recomendaciones de la estatina (ver Efectos colaterales). Músculo esquelético:en estudios clínicos no hubo exceso de miopatía o rabdomiólisis asociadas a ZETIA al comparar con el bazo control (placebo o estatina sola). Sin embargo, la miopatía y la rabdomiólisis son reacciones adversas asociadas a las estatinas y otras drogas depletoras de lípidos. En estudios clínicos, la incidencia de CPK >10 x LNS fue de 0.2% para ZETIA vs. 0.1% para placebo y de 0.1% para ZETIA coadministrada con una estatina vs. 0.4% para las estatinas solas (ver también Reacciones adversas en experiencias de post-mercadeo). Insuficiencia hepática: a consecuencia de los efectos desconocidos del aumento de la exposición a ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, ZETIA no está recomendado en estos pacientes (ver Propiedades, Características en Pacientes [Poblaciones especiales]). Fibratos:no se ha establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrado con fibratos; en consecuencia, no se recomienda la administración de ZETIA y fibratos (ver Interacciones con drogas). Ciclosporina:se deben tomar precauciones cuando se inicia tratamiento con ezetimiba en combinación con ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben ser monitorizadas en los pacientes que reciben ZETIA y ciclosporina (ver Interacciones). Embarazo:no se dispone de datos clínicos en el embarazo. Los estudios en animales con ezetimiba administrado solo no han revelado efectos nocivos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo post-natal (ver Desarrollo). Sin embargo, de ser prescrito, se debe hacer con precaución en la mujer embarazada, si el médico tratante así lo considera. Al administrar ezetimiba con lovastatina, simvastatina, pravastatina, o atorvastatina, no se han observado efectos teratogénicos en estudios de desarrollo embriofetal en ratas gestantes. Se ha observado una incidencia baja de malformaciones esqueléticas en conejos gestantes (ver Propiedades. Desarrollo). Al administrar ezetimiba con una estatina, refiérase al Folleto del Empaque de dicha estatina. Madres lactando:los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretado en la leche. Se desconoce si ezetimiba es excretado en la leche materna humana, en consecuencia, ZETIA no debe ser utilizado en madres lactando, a menos que el beneficio potencial justifique el riesgo potencial para el niño. Efecto sobre la capacidad de conducir y operación de maquinaria:no se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y operar maquinarias. Sin embargo, no se espera que ezetimiba afecte la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

Interacciones.

Estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce a las enzimas metabolizadoras de drogas del citocromo P-450. No se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas entre ezetimiba y drogas metabolizadas por los citocromos P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, y 3A4, o N-acetiltransferasa. La ezetimiba no afectó la farmacocinética de la dapsona, dextrometorfan, digoxina, anticonceptivos orales (etinil estradiol y levonorgestrel), glipizida, tolbutamida, midazolam o warfarina durante la co-administración. La co-administración de cimetidina con ezetimiba no afectó la biodisponibilidad de ezetimiba. Antiácidos:la administración concomitante de antiácidos disminuye la tasa de absorción de ezetimiba pero no afecta su biodisponibilidad. Esta reducción en la tasa de absorción no es considerada como clínicamente significativa. Colestiramina:la administración concomitante de colestiramina disminuye el ABC promedio de ezetimiba total (ezetimiba + el glucurónido de ezetimiba) aproximadamente 55%. El incremento en la reducción de LDL-C a consecuencia de la adición de ezetimiba a colestiramina puede ser reducido por esta interacción. Ciclosporina:en un estudio que incluyó 8 pacientes post-trasplante renal, con depuración de creatinina >50ml/min, a dosis estable de ciclosporina, una dosis única de ezetimiba resultó en un incremento de 3.4 veces (rango de 2.3 a 7.9 veces) en la media del ABC para la ezetimiba total comparado con la población sana control de otro estudio (n=17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de 13.2ml/min/1.73m2) que estaba recibiendo múltiple medicación, incluyendo ciclosporina, demostró una mayor exposición a la ezetimiba, de hasta 12 veces más, cuando se comparó con los controles convencionales. En un estudio cruzado a dos períodos, efectuado en 12 sujetos sanos, se les administró 20mg diarios de ezetimiba por 8 días junto a una dosis única de 100mg de ciclosporina el día 7, resultando en un incremento promedio del 15% en la ABC de la ciclosporina (rango 10% disminución a 15 de incremento) comparado con una dosis única de 100mg de ciclosporina sola (ver Precauciones). Fibratos:la administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozil aumentó las concentraciones totales de ezetimiba en aproximadamente 1,5 y 1,7 veces respectivamente, sin embargo, estos incrementos no fueron considerados como clínicamente significativos. No se han establecido la seguridad y eficacia de ezetimiba administrado con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol en la bilis, dando lugar a la colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, la ezetimiba aumentó el colesterol en la bilis. Aunque se desconoce la relevancia de este hallazgo preclínico en el hombre, no se recomienda la co-administración de ZETIA con fibratos hasta tanto se estudie su uso en pacientes. Estatinas:no se han observado interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas al co-administrar ezetimiba con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina.

Conservación.

No almacene a más de 30°C (86°F). Almacénese en el empaque original.

Sobredosificación.

No se han reportado casos de sobredosis de ZETIA. La administración de 50mg/día de ezetimiba a 15 sujetos hasta por 14 días fue generalmente bien tolerada. Se han reportado pocos casos de sobredosis con ZETIA y la mayoría de ellos no se han asociado con experiencias adversas. En caso de sobredosis se emplearán medidas sintomáticas y de soporte apropiadas.

Presentación.

Envase con 7, 10 y 21 tabletas de 10mg E.F.33.319.

Nota.

Para mayor información, consultar al Dpto. Médico. Tel.: (0212) 238.08.33.