ZINTREPID

Hipocolesterolemiante.

Composición.

ZINTREPID (ezetimiba/simvastatina) es un medicamento reductor de los lípidos que inhibe selectivamente la absorción intestinal del colesterol y de esteroles vegetales relacionados e inhibe la síntesis endógena de colesterol. Ingredientes activos: ZINTREPID se presenta en tabletas para administración oral que contienen 10mg de ezetimiba y 10mg de simvastatina (ZINTREPID 10/10), 20mg de simvastatina (ZINTREPID 10/20) y 40mg de simvastatina (ZINTREPID 10/40). Ingredientes inactivos: cada tableta contiene: hidroxianisol butilado, ácido cítrico monohidratado, croscarmelosa sódica, hidroxipropilmetilcelulosa, lactosa monohidratada, estearato de magnesio, celulosa microcristalina y propilgalato.

Propiedades.

ZINTREPID contiene ezetimiba, inhibidor selectivo de la absorción intestinal de colesterol y de los fitosteroles relacionados y simvastatina, inhibidor de la hidroxi-metil-glutaril-Coenzima A reductasa (HMG-CoA reductasa). El nombre químico de ezetimiba es 1-(4-fluorofenil)-3(R)-[3-(4-fluoro-fenil-3(S)-hidroxipropil]-4(S)-(4-hidroxifenil)-2-acetidinona. Su fórmula empírica es C24H21F2NO3, y tiene un peso molecular de 409,4. Ezetimiba es un polvo cristalino blanco, libremente soluble a muy soluble en etanol, metanol y acetona, y prácticamente insoluble en agua. Simvastatina, una lactona inactiva, es transformada por hidrólisis en la forma b-hidroxiácido correspondiente, que es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Simvastatina es el éster del ácido butanoico 2,2-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidro-3,7-dimetil-8-[2-tetrahidro-4-hidroxi-6-oxo-2H-piran-2-il)-etil]-1-naftaleni éster, [1S-[1a,3a,7b,8b(2S*,4S*),8ab]]. Su fórmula empírica es C25H38O5y su peso molecular es 418,57. Simvastatina es un polvo cristalino blanco o blanquecino, no higroscópico, prácticamente insoluble en agua y libremente soluble en cloroformo, metanol y etanol.

Farmacología.

Mecanismo de acción:el colesterol plasmático proviene de la absorción intestinal y de la síntesis endógena. ZINTREPID contiene ezetimiba y simvastatina, dos reductores de los lípidos con mecanismos de acción complementarios. ZINTREPID disminuye el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos y el colesterol no HDL y aumenta el C-HDL, por doble mecanismo de acción, inhibiendo la absorción e inhibiendo la síntesis de colesterol. Ezetimiba inhibe la absorción intestinal de colesterol. Es activa por vía oral y tiene un mecanismo de acción que difiere al de otras clases de compuestos reductores del colesterol (como las estatinas, los secuestradores de ácidos biliares [resinas], los derivados del ácido fíbrico y los estanoles vegetales). La molécula donde actúa ezetimiba es a nivel del transportador de esterol; Niemann-PickC1-parecida1 (NPC1L1), la cual es responsable de la captación intestinal del colesterol y de los fitosteroles. Ezetimiba se fija al borde en cepillo de las células del intestino delgado e inhibe la absorción del colesterol, por lo que disminuye la llegada de colesterol intestinal al hígado, y las estatinas disminuyen la síntesis de colesterol en el hígado. Juntos, estos dos mecanismos de acción distintos se complementan para disminuir la concentración de colesterol en el plasma. En un estudio clínico de dos semanas en 18 pacientes hipercolesterolémicos, ZINTREPID inhibió un 54% la absorción de colesterol en comparación con placebo. Se hizo una serie de estudios preclínicos para determinar la selectividad de ezetimiba para inhibir la absorción de colesterol. Ezetimiba inhibió la absorción de [14C]-colesterol sin ningún efecto sobre la absorción de triglicéridos, ácidos grasos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol o las vitaminas liposolubles A y D. Después de la ingestión de simvastatina, lactona inactiva, es transformada por hidrólisis en el hígado en su forma b-hidroxiácido activa, que tiene una potente actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa (3 hidroxy-3 metilglutaril CoA reductasa). Esta enzima cataliza la conversión del HMG-CoA a mevalonato, una etapa temprana y limitante en la biosíntesis del colesterol. Se ha demostrado que simvastatina disminuye las concentraciones, tanto normales como elevadas de C-LDL. La LDL se forma a partir de las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y es catabolizada, predominantemente, por su alta afinidad al receptor de LDL. El mecanismo del efecto reductor de las LDL de simvastatina puede incluir, tanto la disminución del colesterol de las VLDL (C-VLDL) como la inducción de los receptores de LDL, lo cual disminuiría la producción y aumentaría el catabolismo del C-LDL. La apolipoproteína B también se disminuye considerablemente durante el tratamiento con simvastatina. Además, simvastatina aumenta moderadamente el C-HDL y disminuye los triglicéridos plasmáticos. Como resultado de esos cambios, disminuyen las proporciones C-totales: C-HDL y C-LDL a C-HDL. Farmacocinética: absorción:ezetimiba, tras su administración por vía oral, es absorbida rápidamente y transformada extensamente por conjugación en un glucurónido fenólico con actividad farmacológica (glucurónido de ezetimiba). El glucurónido de ezetimiba alcanza el promedio de concentración plasmática máxima (Cmáx) en una a dos horas, y ezetimiba en cuatro a doce horas. No se puede determinar la biodisponibilidad absoluta de ezetimiba, por ser ésta prácticamente insoluble en medios acuosos apropiados para ser inyectados. La administración concomitante de alimentos (altos en grasas o sin grasas) no tuvo ningún efecto sobre la biodisponibilidad de ezetimiba administrada por vía oral en forma de tabletas de 10mg. Simvastatina:se encontró que la disponibilidad del b-hidroxiácido en la circulación sistémica después de una dosis oral de simvastatina es de menos de 5% de la dosis, lo cual concuerda con una extensa metabolización hepática de primer paso. Los principales metabolitos de simvastatina presentes en el plasma humano son el b-hidroxiácido más otros cuatro metabolitos activos. En comparación con la administración en ayunas, no se modificaron las concentraciones plasmáticas de los inhibidores, tanto activos como totales, cuando se administró simvastatina inmediatamente antes de una comida de prueba. Distribución:ezetimiba se une a las proteínas plasmáticas humanas en un 99,7% y el glucurónido de ezetimiba en un 88 a 92%. Simvastatina:tanto simvastatina como el b-hidroxiácido se unen a las proteínas plasmáticas (95%). La farmacocinética de dosis únicas y múltiples de simvastatina mostró que no ocurrió ninguna acumulación del medicamento después de la administración de dosis múltiples. En todos esos estudios farmacocinéticos, la concentración máxima de los inhibidores en el plasma se alcanzó 1,3 a 2,4 horas después de la dosis. Metabolismo:ezetimiba es metabolizada principalmente en el intestino delgado y en el hígado por conjugación con el ácido glucurónico (una reacción de fase II), y después es excretada con la bilis. En todas las especies estudiadas se ha observado un metabolismo oxidativo mínimo (una reacción de fase I). Ezetimiba y el glucurónido de ezetimiba son las principales formas del medicamento que se detectan en el plasma; constituyen 10 a 20% y 80 a 90%, respectivamente, del medicamento total en el plasma. Ambas formas son eliminadas lentamente del plasma, con evidencia de un considerable reciclamiento enterohepático. La vida media de ezetimiba y de su glucurónido es de 22 horas, aproximadamente. Simvastatina es una lactona inactiva que in vivoes transformada rápidamente por hidrólisis en el b-hidroxiácido correspondiente, el cual es un potente inhibidor de la HMG-CoA reductasa. La hidrólisis ocurre principalmente en el hígado. La hidrólisis en el plasma humano es muy lenta. Tras la inyección intravenosa del metabolito b-hidroxiácido, su vida media fue de 1,9 horas en promedio. Eliminación:ezetimiba: tras la administración oral de 20mg de 14C-ezetimiba a humanos, la cantidad total de ezetimiba representó aproximadamente el 93% de la radiactividad total en plasma. En un período de diez días se recuperó aproximadamente 78% de la radiactividad en las heces y 11% en la orina. A las 48 horas, no hubo radiactividad detectable en el plasma. Simvastatina:después de administrar una dosis oral de simvastatina radiactiva a personas, éstas excretaron 13% de la radiactividad en la orina y 60% en las heces en 96 horas. La cantidad recuperada de las heces representa los equivalentes del medicamento absorbido y el medicamento no absorbido. Tras una inyección intravenosa del metabolito b-hidroxiácido, se excretó en la orina en forma de inhibidores, sólo un promedio de 0,3% de la dosis administrada. Características en pacientes (poblaciones especiales): pacientes pediátricos:la absorción y metabolismo de ezetimiba son similares entre niños, adolescentes (10 a 18 años) y adultos. En base al ezetimiba total, no existen diferencia farmacocinéticas entre adolescentes y adultos. La data farmacocinética en la población pediátrica menor de 10 años de edad no está disponible. La experiencia clínica en pacientes pediátricos y adolescentes (edades de 9 a 17 años) ha sido limitada a pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota o sitosterolemia homocigota. Pacientes geriátricos:las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son aproximadamente 2 veces más elevadas en las personas geriátricas (mayor o igual a 65 años) que en los jóvenes (18 a 45 años). La reducción del LDL-C y el perfil de seguridad son comparables entre pacientes geriátricos y jóvenes tratados con ezetimiba. insuficiencia hepática:después de una dosis única de ezetimiba, la media del área bajo la curva (ABC) para ezetimiba total se incrementó aproximadamente en 1,7 veces, en pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación Child-Pugh 5 o 6), comparado a pacientes sanos. En un estudio de dosis múltiples en 14 días (10mg diarios) en pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación Child-Pugh 7 o 9), la media ABC para ezetimiba total fue incrementada en aproximadamente 4 veces el día 1 y el día 14, comparado con sujetos sanos. No es necesario dosis de ajuste para pacientes con insuficiencia hepática leve. Debido a que no se conocen los efectos de la exposición incrementada de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación Child-Pugh mayor de 9), ezetimiba no se recomienda a estos pacientes (ver Precauciones). Insuficiencia renal:después de una dosis única de 10mg de ezetimiba en pacientes con enfermedad renal severa (n=8; media CrCI menor o igual 30ml/min/1.73m2), la media ABC para ezetimiba total se incrementó en aproximadamente 1,5 veces, comparado con los sujetos sanos (n=9). Un paciente adicional en este estudio (post transplantado renal y recibiendo múltiples medicaciones, incluyendo ciclosporina) tuvo un incremento de 12 veces de la ezetimiba total. Simvastatina:en un estudio de pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor de 30ml/min), la concentración plasmática de inhibidores totales después de una dosis única de un inhibidor relacionado de la HMG-CoA reductasa, fue aproximadamente 2 veces más alta que la obtenida en voluntarios sanos. Sexo:las concentraciones plasmáticas de ezetimiba total son ligeramente mayores (mayor del 20%) en mujeres que en hombres. La reducción del LDL-C y el perfil de seguridad son comparables entre hombres y mujeres tratados con ezetimiba. Raza:en base a un meta-análisis de estudios farmacocinéticos de ezetimiba, no hubo diferencias farmacocinéticas entre raza negra y caucásica. Estudios clínicos:en los estudios clínicos controlados, ZINTREPID disminuyó significativamente el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos y el colesterol de las lipoproteínas distintas de las HDL y aumentó el C-HDL en los pacientes con hipercolesterolemia. Hipercolesterolemia primaria:ZINTREPID: se reportan cuatro estudios multicéntricos, doble ciego, conducidos con ZINTREPID en pacientes con hipercolesterolemia primaria: en dos de ellos se comparó con simvastatina y en los otros dos se comparó con atorvastatina. En un estudio de 12 semanas, multicéntrico, doble-ciego y controlado con un placebo, se distribuyó al azar a 887 pacientes hipercolesterolémicos en diez grupos de tratamiento: placebo, ezetimiba 10mg, simvastatina 10, 20, 40 u 80mg, o ezetimiba y simvastatina coadministradas, equivalentes a ZINTREPID (10/10, 10/20, 10/40 y 10/80mg). Cuando los pacientes recibieron ZINTREPID fueron comparados con los que recibieron todas las dosis de simvastatina. ZINTREPID disminuyó significativamente el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos, el colesterol de las lipoproteínas no HDL y la proteína C reactiva. Los efectos de ZINTREPID sobre el C-HDL fueron similares a los observados con simvastatina. Un análisis mayor mostró que ZINTREPID aumentó significativamente el C-HDL en comparación con el placebo. (Ver Tabla 1).

El conjunto de las dosis de ZINTREPID (de 10/10 a 10/80) disminuyó significativamente el colesterol total, el C-LDL, la Apo B, los triglicéridos y el colesterol de las lipoproteínas no HDL en comparación con simvastatina, y aumentó significativamente el C-HDL en comparación con el placebo. En un estudio de diseño similar, los resultados de todos los parámetros de los lípidos concordaron generalmente con éstos. En un análisis conjunto de estos dos estudios, la respuesta de los lípidos al ZINTREPID fue similar en los pacientes con concentraciones de los triglicéridos mayores o menores de 200mg/dl. En un estudio multicéntrico doble-ciego, controlado, de 23 semanas de duración, 710 pacientes con cardiopatía coronaria o con equivalentes de riesgo de enfermedad coronaria (según la definición de las guías ATP III del Programa de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos) y con C-LDL ≥130mg/dl, fueron asignados al azar en cuatro grupos de tratamiento: ezetimiba y simvastatina coadministradas en proporciones equivalentes a ZINTREPID (10/10, 10/20 o 10/40), o 20mg diarios de simvastatina. A los pacientes cuyo C-LDL no disminuyó a menos de 100mg/dl se les aumentó la dosis de simvastatina a intervalos de seis semanas hasta un máximo de 80mg diarios. A la semana 5, las disminuciones del C-LDL obtenidas con ZINTREPID 10/10, 10/20 o 10/40 fueron significativamente mayores que las obtenidas con 20mg diarios de simvastatina sola. Además, en la semana 5 el número de pacientes que alcanzaron el objetivo de concentración de C-LDL fue significativamente mayor con ZINTREPID 10/10, 10/20 o 10/40 que con 20mg diarios de simvastatina (ver Tabla 2). Los resultados obtenidos en la semana 5 en la disminución del C-LDL y en el porcentaje de pacientes que alcanzaron el objetivo de concentración de C-LDL concordaron con los resultados obtenidos al final del estudio (semana 23).

En un estudio multicéntrico de 6 semanas, doble-ciego, en 1.902 pacientes con diagnóstico de hipercolesterolemia primaria, quienes no habían alcanzado las metas del NCEP ATP III en relación al LDL-C, fueron asignados al azar a uno de ocho grupos de tratamiento: ZINTREPID (10/10, 10/20, 10/40 o 10/80) o atorvastatina (10mg, 20mg, 40mg o 80mg), cuando los pacientes recibieron todas las dosis de ZINTREPID se compararon con los que recibieron todas las dosis de atorvastatina, ZINTREPID bajó el colesterol total, el LDL-C, la Apo B y el colesterol no HDL, además incrementó el HDL-C significativamente más que la atorvastatina. (ver Tabla 3)

En un estudio de ajuste forzado de la dosificación, multicéntrico, doble-ciego, de 24 semanas de duración, 788 pacientes con hipercolesterolemia primaria que no habían alcanzado el objetivo de concentración de C-LDL del ATP III del Programa de Educación sobre el Colesterol de los Estados Unidos, fueron distribuidos al azar para recibir ezetimiba y simvastatina coadministradas en proporción equivalente a las formulaciones de ZINTREPID (10/10 y 10/20) o 10mg diarios de atorvastatina. En los tres grupos de tratamiento la dosificación de la estatina se ajustó a intervalos de seis semanas hasta llegar a 80mg diarios. En todas las etapas de comparación preestablecidas, ZINTREPID disminuyó el C-LDL más que la atorvastatina (Tabla 4).

En un estudio doble-ciego, controlado con placebo, de ocho semanas de duración, se distribuyó al azar a 240 pacientes con hipercolesterolemia que ya estaban recibiendo monoterapia con simvastatina y no habían alcanzado la meta de concentración de C-LDL del Programa de Educación sobre el Colesterol de Estados Unidos (2,6 a 4,1mmol/l [100 a 160mg/dl], dependiendo de sus características iniciales) para añadirles 10 mg diarios de ezetimiba o un placebo a su tratamiento con simvastatina. De los pacientes que no habían alcanzado la meta de C-LDL con simvastatina sola (aproximadamente 80%), los que sí la alcanzaron al final del estudio fueron significativamente más entre los que recibieron simvastatina más ezetimiba (76%) que entre los que recibieron simvastatina más el placebo (21,5%). También, fueron significativamente diferentes los porcentajes de disminución del C-LDL que se obtuvieron (27% con simvastatina más ezetimiba, y 3% con simvastatina más el placebo). Además, la coadministración de ezetimiba disminuyó significativamente el colesterol total, la Apo B y los triglicéridos en comparación al grupo placebo. En un estudio multicéntrico, doble-ciego, de 24 semanas, 214 pacientes con diabetes mellitus del tipo 2 tratados con tiazolidinedionas (rosiglitazona o pioglitazona) durante un mínimo de tres meses y con simvastatina 20 mg diarios durante un mínimo de seis semanas, que además tenían un promedio de C-LDL de 93mg/dl fueron distribuidos al azar para recibir 40mg diarios de simvastatina o los medicamentos activos equivalentes a ZINTREPID 10/20 coadministrados por separado. ZINTREPID 10/20 fue significativamente más eficaz que duplicar la dosis de simvastatina a 40 mg para disminuir el C-LDL (-21% y 0%, respectivamente) el colesterol total (-14% y -1%, respectivamente), la Apo B (-14% y -2%, respectivamente) y el colesterol no-HDL (-20% y -2%, respectivamente) más allá de las disminuciones obtenidas con 20mg diarios de simvastatina. Los resultados relativos al C-HDL y a los triglicéridos no fueron significativamente diferentes entre los dos grupos de tratamiento. El tipo de tiazolidinediona no afectó los resultados. Ezetimiba:en dos estudios con ezetimiba, multicéntricos de 12 semanas, doble-ciegos y controlados con placebo en 1.719 pacientes con hipercolesterolemia primaria, ezetimiba disminuyó significativamente el colesterol total (13%), el C-LDL (19%), la Apo B (14%) y los triglicéridos (8%) y aumentó el C-HDL (3%) significativamente en comparación con el placebo. El C-LDL disminuyó en todos los grupos de edad, sexo, raza y concentración inicial. Además, ezetimiba no tuvo ningún efecto sobre las concentraciones plasmáticas de las vitaminas liposolubles A, D y E ni sobre el tiempo de protrombina, ni alteró la producción de la hormona esteroide adrenocortical. Simvastatina:en dos extensos estudios clínicos con simvastatina, comparativos, controlado con placebo: estudio escandinavo sobre la supervivencia con simvastatina (N=4.444 pacientes) y el Estudio de Protección Cardíaca (N=20.536 pacientes), se determinaron los efectos del tratamiento con simvastatina en pacientes con alto riesgo de eventos coronarios por enfermedad coronaria preexistente, diabetes, enfermedad vascular periférica, o antecedentes de apoplejía o de otras enfermedades cerebrovasculares. Se demostró que simvastatina redujo: el riesgo de mortalidad total porque disminuyó las muertes por cardiopatía coronaria, el riesgo de infarto del miocardio no mortal y de ACV, y la necesidad de procedimientos de revascularización coronaria y no coronaria. No se ha determinado el aumento del beneficio de ZINTREPID sobre la morbilidad y la mortalidad cardiovasculares más allá del producido por simvastatina sola. Hipercolesterolemia familiar homocigótica:se hizo un estudio doble-ciego, al azar, de 12 semanas en pacientes con diagnóstico clínico y/o genotípico de hipercolesterolemia familiar homocigótica. Se analizaron los datos de un subgrupo de 14 pacientes que recibieron 40mg de simvastatina desde el principio. El aumento de las dosis de simvastatina de 40 a 80mg en cinco pacientes disminuyó un 13% la concentración de C-LDL que tenían bajo el tratamiento con 40mg. La coadministración de ezetimiba y simvastatina a dosis equivalentes a las de ZINTREPID (total de 10/40 y 10/80mg, n=9) disminuyó un 23% la concentración de C-LDL obtenida con 40mg de ezetimiba sola. En los pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina equivalentes a ZINTREPID 10/80 (n=5) disminuyó un 29% la concentración de C-LDL que tenían inicialmente con 40mg diarios de simvastatina sola. Efecto sobre la capacidad para manejar u operar maquinaria:no se han realizado estudios que evalúen sus efectos sobre la capacidad de manejar u operar maquinaria. Aun cuando, no se espera que ZINTREPID afecte la capacidad de manejo o el uso de maquinaria. Farmacología animal: ezetimiba:se evaluó el efecto hipocolesterolemiante de ezetimiba en monos Rhesus, que es un modelo del metabolismo del colesterol en los seres humanos, así como en perros. A los monos se les administró una dieta con colesterol similar a una dieta humana occidental. Se halló que ezetimiba tiene una dosis eficaz media (DE50) de 0,0005mg/kg/día para inhibir el aumento de las concentraciones plasmáticas de colesterol (DE100 = 0,003mg/kg/día). En los perros la DE50 fue de 0,007mg/kg/día. Esos resultados concuerdan con el hecho de que ezetimiba ZINTREPID sea un inhibidor sumamente potente de la absorción de colesterol. En los perros que recibieron 0,03mg/kg/día o más de ezetimiba, la concentración de colesterol en la bilis vesicular aumentó al doble o al triple. Sin embargo, la administración de 300mg/kg/día de ezetimiba durante un año no causó la formación de cálculos biliares ni ningún otro efecto hepatobiliar adverso. En los ratones que recibieron ezetimiba (0,3-5mg/kg/día), la concentración de colesterol en la bilis vesicular no cambió en los que recibieron una dieta normal y disminuyó en los que recibieron una dieta rica en colesterol. Se desconoce la importancia de estos resultados preclínicos para los seres humanos. Simvastatina:simvastatina es una gamma-lactona obtenida por modificación química de la lovastatina. La hidrólisis de la lactona por medios químicos o enzimáticos produce el dihidroxiácido abierto llamado b-hidroxiácido, que es la forma activa del compuesto. Es un inhibidor competitivo de la reductasa de la HMG-CoA, una enzima limitante de la reacción en la vía de biosíntesis del colesterol. La Ki (constante de inhibición) de una preparación solubilizada de HMG-CoA reductasa obtenida de microsomas hepáticos de rata es 1 x 10-10M, aproximadamente. Se han utilizado dos sistemas para demostrar que simvastatina es un inhibidor de la síntesis de colesterol; el crecimiento de células mamíferas en cultivo e in vivoen la rata. Las CI50 para la inhibición de la síntesis de esteroles en cultivos de células animales por simvastatina, determinadas midiendo la incorporación de 14C-acetato a 14C-esterol, son 19,3nM para las células L-M de ratón, 13,3nM para las células H4IIE de hepatoma de rata, y 15,6nM para las células Hep-G2 de hepatoma humano. Estos resultados demuestran que simvastatina es activa tanto contra la enzima humana como contra la de roedor. Se ha empleado la inhibición de la incorporación de 14C-acetato al 14C-colesterol en ratas para evaluar la eficacia de simvastatina in vivo. Simvastatina es un inhibidor de la síntesis de colesterol activo por vía oral, con una DI50 menor de 0,15 a 0,2mg/kg, y produce una inhibición de 87% a la dosis de 2,4mg/kg una hora después de su administración por vía oral. Se han realizado estudios en perros para determinar los efectos de simvastatina sobre el colesterol total de las lipoproteínas en el suero. Se ha comprobado que en el perro, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa disminuyen el colesterol circulante, en contraste con la rata, en la que estos agentes no tienen ningún efecto sostenido sobre las concentraciones de colesterol. En el perro, simvastatina es un potente agente activo, por vía oral, que disminuye el colesterol circulante, tanto solo como asociada con el secuestrador de ácidos biliares colestiramina. En perros tratados con 12g diarios de colestiramina, el colesterol disminuye un promedio de 35%, y la adición de 1 y de 2mg/kg/día de simvastatina produce una disminución adicional de 29,1% y de 37,6%, respectivamente, del valor obtenido con la colestiramina sola. De modo similar, en perros alimentados con comida preparada, el tratamiento con 8mg/kg/día de simvastatina disminuye 26,2% el colesterol. Simvastatina actúa principalmente sobre el C-LDL, a pesar de que en el perro, aproximadamente 70 a 80% del colesterol circulante está en forma de HDL. En los perros tratados previamente con colestiramina el C-LDL disminuyó 57-72% y las HDL disminuyeron 19-38%. De manera similar, en los perros alimentados con comida preparada, el C-LDL disminuyó 62% después del tratamiento con 8mg/kg/día de simvastatina, con una ligera disminución de las concentraciones de HDL que no alcanzó significancia estadística. Se hicieron estudios farmacológicos complementarios para evaluar los efectos sobre los aparatos y sistemas del organismo y los parámetros biológicos. No se observó ningún cambio importante, sólo efectos leves sobre la secreción gástrica y los parámetros respiratorios en los perros. En conclusión, simvastatina es un inhibidor competitivo de la enzima HMG-CoA reductasa, que es esencial en la biosíntesis de colesterol. Esa inhibición se manifiesta por un bloqueo de la síntesis de colesterol en los cultivos de células animales e in vivoen la rata. En el perro, un modelo animal que responde a los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, simvastatina es un agente sumamente eficaz para disminuir las concentraciones plasmáticas de colesterol total y de C-LDL. Simvastatina no tiene efectos importantes sobre otros parámetros farmacológicos. Toxicología animal: toxicidad aguda:no se observó ninguna toxicidad tras la administración de dosis orales únicas de ezetimiba de 5.000mg/kg a ratas y ratones y de 3.000mg/kg a perros. La dosis oral LD50de simvastatina en ratones es de aproximadamente 3,8g/kg y en ratas es de aproximadamente 5mg/kg. Toxicidad crónica: ZINTREPID:se evaluó la seguridad de la administración concomitante de ezetimiba y simvastatina en ratas y en perros. Cuando se coadministró ezetimiba con simvastatina durante tres meses, los resultados toxicológicos concordaron con los observados con estatinas solas. Ezetimiba:ezetimiba fue bien tolerada por ratones, ratas y perros. En los estudios de larga duración no se identificó ningún órgano afectado por la toxicidad a dosis diarias de hasta 1.500mg/kg en las ratas machos, 500mg/kg en las ratas hembras, 500mg/kg en los ratones y 300mg/kg en los perros. Simvastatina:la administración de dosificaciones elevadas de simvastatina y de sus análogos a diversas especies de animales ha revelado diversos cambios en varios tejidos, como era de esperarse a causa de las altas dosis empleadas, de la potencia de esos fármacos para inhibir la síntesis de mevalonato y del papel esencial de la enzima inhibida para mantener la homeostasis celular. Los extensos datos obtenidos sobre varios de esos cambios indican que éstos representan una exageración del efecto bioquímico de esos fármacos en la porción superior de la curva dosis-respuesta. Así, se ha comprobado que tanto los cambios morfológicos en el hígado de la rata como la hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago de la rata y del ratón y la hepatotoxicidad en el conejo están directamente relacionados con la inhibición de la HMG-CoA reductasa. En perros tratados con dosificaciones altas de simvastatina se han detectado cataratas, aunque con una incidencia muy baja. Aunque no hay ninguna correlación clara entre la magnitud de la disminución de los lípidos séricos y el desarrollo de cataratas, sí se ha observado una relación consistente entre las concentraciones séricas altas de simvastatina y de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa relacionados con ella y dicho trastorno. Las concentraciones séricas (expresadas como inhibidores totales) en los perros que reciben la dosificación de simvastatina con mínimo efecto productor de cataratas (50mg/kg/día) son cinco veces mayores que las que se obtienen en el ser humano con la dosis terapéutica máxima prevista de 1,6mg/kg (basada en 80mg diarios para un hombre de 50kg de peso). En 10 a 40% de los perros tratados con simvastatina se han observado aumentos de las transaminasas séricas, que ocurren, ya sea como aumentos pequeños crónicos o como elevaciones bruscas pasajeras. Ninguno de los perros que presentaron esos aumentos mostró síntomas de enfermedad, y en ningún caso el aumento progresó hasta los niveles asociados con una franca necrosis hepática, a pesar de continuar la administración del medicamento. No se ha identificado ningún cambio histopatológico en el hígado de los perros que han recibido simvastatina. Se ha observado degeneración testicular en dos estudios sobre la seguridad de simvastatina en perros. Los estudios especiales destinados a aclarar la naturaleza de esos cambios no han tenido éxito, debido a que esos efectos son poco reproducibles y no están relacionados con la dosis, con las concentraciones séricas de colesterol, ni con la duración del tratamiento. Se ha administrado simvastatina a perros hasta por dos años a una dosificación de 50mg/kg/día sin ningún efecto testicular. Se observó necrosis muscular en ratas que recibieron 90mg/kg de simvastatina dos veces al día, pero ésa fue una dosificación mortal en esos animales. Carcinogenicidad: ezetimiba:en los estudios de dos años en ratones y ratas ezetimiba no fue cancerígena. Simvastatina:en los estudios iniciales sobre carcinogenicidad realizados con simvastatina en ratas y ratones se emplearon dosificaciones que variaron desde 1mg/kg/día hasta 25mg/kg/día. En los ratones no se encontró en ningún tejido indicios de tumores relacionados con el tratamiento. En las ratas hembras que recibieron 25mg/kg/día de simvastatina (16 veces más que la dosificación máxima recomendada en los seres humanos) se observó un aumento estadísticamente significativo (p >0,05) en la incidencia de adenomas foliculares tiroideos. Este tumor benigno se limitó a las ratas hembras; no se observó ningún cambio similar en las ratas machos ni en las hembras que recibieron dosificaciones menores (hasta 5mg/kg/día). Estos tumores son un efecto secundario que refleja un aumento de la depuración de la hormona tiroidea mediado por simvastatina en la rata hembra. No se identificó ningún otro aumento estadísticamente significativo de la incidencia de tumores en ningún tejido de las ratas que recibieron simvastatina. Los datos de esos dos estudios indicaron que con todas las dosificaciones ocurrió una hiperplasia del epitelio escamoso del preestómago. Esos cambios gástricos se limitaron a una estructura anatómica que no existe en el hombre. Además, no afectaron a células idénticas que se hallan en otras regiones anatómicas (por ejemplo, el esófago y la unión ano-rectal de la rata, el ratón y el perro). Los resultados de un estudio de carcinogenicidad de 73 semanas en ratones que recibieron hasta 400mg/kg/día de simvastatina (250 veces más que la dosificación máxima recomendada para una persona de 50kg de peso) mostraron un aumento de la incidencia de adenomas y carcinomas hepatocelulares, adenomas pulmonares y adenomas de las glándulas de Harder. Basándose en este estudio y en los resultados del estudio inicial de carcinogenicidad de 92 semanas en ratones, se determinó una dosificación exenta de efectos de 25mg/kg/día (16 veces mayor que la máxima recomendada en los seres humanos). Los resultados de otro estudio de carcinogenicidad de 106 semanas en ratas que recibieron dosificaciones de simvastatina de 50mg/kg/día a 100mg/kg/día (31 a 63 veces mayores que la dosis máxima recomendada en seres humanos) revelaron un aumento relacionado con el tratamiento en la incidencia de neoplasias hepatocelulares. La dosificación sin efecto siguió siendo la de 25mg/kg/día (16 veces mayor que la dosis máxima recomendada en los seres humanos) determinada en el estudio inicial de la carcinogenicidad. También, se observó un aumento de la incidencia de lesiones hiperplásicas tiroideas, pero esto concuerda con el dato previo de que se trata de una respuesta específica de esa especie animal, sin ninguna implicación para el ser humano. Mutagénesis: ZINTREPID: la combinación de ezetimiba y simvastatina no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitroe in vivo. Ezetimiba no fue genotóxica en una serie de pruebas in vitroe in vivo. Tanto simvastatina como el correspondiente ácido abierto b-hidroxiácido han sido sometidos a una extensa serie de pruebas de toxicidad genética in vitroe in vivoque incluye pruebas de mutagénesis microbiana, mutagénesis en células de mamífero, rompimiento del ADN de un solo filamento, y aberraciones cromosómicas. Esos estudios no revelaron ningún indicio de interacción entre simvastatina o el b-hidroxiácido y el material genético a las mayores concentraciones no citotóxicas solubles ensayadas in vitro, ni a las dosis máximas toleradas in vivo. Reproducción:ezetimiba no afectó la fertilidad de las ratas machos o hembras. Simvastatina a las dosis máximas toleradas en la rata y el conejo, no tuvo ningún efecto sobre la fertilidad o la función reproductora. Desarrollo fetal:la administración concomitante de ezetimiba y simvastatina a ratas embarazadas no fue teratógena. En conejas embarazadas, se observó una baja incidencia de malformaciones esqueléticas en los fetos (fusión y disminución del número de vértebras caudales) cuando se les administró ezetimiba (1.000mg/kg, 146 o más veces que la exposición en seres humanos de 10mg diarios, basándose en el ABC0-24h de ezetimiba total) más simvastatina (5 y 10mg/kg). La exposición a la forma farmacológicamente activa de simvastatina fue (246 o más veces que la exposición en seres humanos de 10 mg diarios) basada en el ABC0-24h. Ezetimiba no fue teratógena en las ratas ni en los conejos, y no tuvo ningún efecto sobre el desarrollo fetal o posnatal. A las dosis máximas toleradas en ratas y conejos, simvastatina no produjo ninguna malformación fetal ni tuvo ningún efecto sobre la fertilidad, la función reproductora y el desarrollo neonatal. Sin embargo, en las ratas, la administración de 60mg/kg/día del hidroxiácido (metabolito farmacológicamente activo de simvastatina) causó una disminución del peso corporal de las madres y un aumento de la incidencia de resorciones y de malformaciones esqueléticas fetales en comparación con los controles. Estudios posteriores con dosificaciones de ese metabolito de hasta 60mg/kg/día mostraron que esas resorciones y malformaciones esqueléticas en los fetos eran consecuencia de toxicidad materna (lesiones en el preestómago asociadas con pérdida de peso) específica en los roedores, y es muy improbable que sean debidas a un efecto directo sobre el feto. Aunque no se han hecho estudios iguales con simvastatina en ratas, se ha mostrado que el tratamiento de ratas embarazadas con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa semejante a la simvastatina, a dosificaciones de 80 y 400mg/kg/día (10 y 52 veces mayores que la dosis terapéutica máxima recomendada basándose en mg/m2de superficie corporal) disminuye las concentraciones plasmáticas de mevalonato en el feto.

Indicaciones.

Hipercolesterolemia primaria:ZINTREPID está indicado como tratamiento adjunto a la dieta, para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total, colesterol de las lipoproteínas de baja densidad (C-LDL), la apolipoproteína B (Apo B), los triglicéridos, el colesterol de las lipoproteínas distintas de las de alta densidad (C-no-HDL) y para aumentar el colesterol de las lipoproteínas de alta densidad (C-HDL), en los pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) o con hiperlipidemia mixta. Hipercolesterolemia familiar homocigótica:ZINTREPID está indicado para disminuir las concentraciones elevadas de colesterol total y colesterol LDL. Los pacientes también pueden recibir tratamientos adjuntos (por ejemplo, aféresis de LDL).

Dosificación.

El paciente debe estar bajo una dieta reductora del colesterol estándar antes de recibir ZINTREPID y debe continuar esa dieta durante el tratamiento con ZINTREPID. Se debe individualizar la dosificación según la concentración inicial de C-LDL, la meta recomendada del tratamiento y la respuesta del paciente. ZINTREPID se debe administrar en una sola dosis al día, en la noche, con o sin alimentos. El rango de dosificación es desde 10/10mg al día hasta 10/80mg al día. La dosificación inicial usual recomendada es de 10/20mg diarios. Se puede considerar iniciar el tratamiento con 10/10mg al día en los pacientes que necesitan una disminución menos enérgica del C-LDL. En los que es necesario disminuir el C-LDL en más de 55% se puede empezar con 10/40mg al día. Después de iniciar la administración o de ajustar la dosificación de ZINTREPID, se pueden medir las concentraciones de los lípidos al cabo de dos o más semanas, para ajustar la dosificación, si es necesario. Dosificación en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica:la dosificación de ZINTREPID recomendada en los pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica es de 10/40 o 10/80mg una vez al día, en la noche. En esos pacientes ZINTREPID se debe usar junto a otros tratamientos reductores de los lípidos (por ejemplo, aféresis de LDL) o aun, si tales tratamientos no están disponibles. Empleo en pacientes de edad avanzada:no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes de edad avanzada (ver Características en grupos especiales de pacientes). Empleo en niños:no se recomienda el tratamiento con ZINTREPID en niños. Empleo en pacientes con deterioro hepático:no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia hepática leve (puntuación de Child-Pugh de 5 o 6). No se recomienda el tratamiento con ZINTREPID en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (puntuación de Child-Pugh de 7 a 9) o severa (puntuación de Child-Pugh mayor de 9). (Ver Precauciones y Características en grupos especiales de pacientes). Empleo en pacientes con deterioro renal:no es necesario hacer ningún ajuste de la dosificación en los pacientes con insuficiencia renal moderada. Si se considera necesario tratar con ZINTREPID a pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina ≤30ml/min), las dosificaciones mayores a 10/10mg/día se deben emplear con precaución (ver Características en grupos especiales de pacientes.). Coadministración con otros medicamentos:ZINTREPID se debe suministrar dos o más horas antes o cuatro o más horas después de administrar un secuestrador de ácidos biliares. En los pacientes que estén recibiendo ciclosporina, danazol o niacina 1g al día, la dosificación de ZINTREPID no debe ser mayor de 10/10 mg/día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). En los pacientes que estén recibiendo amiodarona o verapamilo concomitantemente con ZINTREPID, la dosificación de ZINTREPID no debe ser mayor de 10/20mg/día (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones). La seguridad y efectividad de ezetimiba administradas con fibratos no ha sido estudiada. Por tal motivo, la combinación de ZINTREPID con fibratos debe ser evitada (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones). Existe riesgo de incrementar la miopatía cuando simvastatina es usada con fibratos (especialmente gemfibrozil). Por tal motivo, aun cuando no está recomendado, si ZINTREPID es utilizado en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder 10/10mg diario (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis e Interacciones).

Contraindicaciones.

Se contraindica el uso de ZINTREPID en aquellos pacientes con historia conocida de hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes, en caso de enfermedad hepática activa o aumento persistente inexplicable de las transaminasas séricas, en caso de embarazo y lactancia (ver Embarazo y madres lactantes).

Efectos colaterales.

ZINTREPID (o la coadministración de ezetimiba y simvastatina, equivalente a ZINTREPID) ha sido evaluado, en cuanto a seguridad, en más de 3.800 pacientes en estudios clínicos. ZINTREPID fue generalmente bien tolerado. En pacientes que recibieron ZINTREPID (n=1.236) en tres estudios clínicos controlados con un placebo, de diseño similar, se reportaron las siguientes reacciones adversas comunes (incidencia ≥1/100, < 1/10) relacionadas con el medicamento: desórdenes gastrointestinales:flatulencia. Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo:mialgia. Trastornos del sistema nervioso:cefalea. Experiencias de posmercadeo:las reacciones adversas reportadas para ZINTREPID son consistentes con las previamente reportadas con ezetimiba y/o simvastatina. Otros eventos adversos reportados comúnmente con ezetimiba durante los estudios clínicos: trastornos gastrointestinales:dolor abdominal, diarrea. Trastornos generales:fatiga. Durante el uso posmercadeo se reportaron los siguientes eventos adversos (no se evaluó la relación de causalidad): trastornos del sistema linfático y sanguíneo:trombocitopenia. Desorden hepatobiliar:colestasis, colecistitis, hepatitis. Trastornos músculoesqueletal,óseo o del tejido conjuntivo:muy raramente miopatía/rabdomiólisis (ver Precauciones). Valores de laboratorio:incremento de la CPK, elevación de las transaminasas hepáticas. Desórdenes en piel y tejido subcutáneo:reacciones de hipersensibilidad, incluyendo rash y urticaria (rara [1/10.000 y 1/1.000]) y angioedema (muy raras [ < 1/100.000]). Desórdenes gastrointestinales:náuseas (rara), pancreatitis (muy rara). Otros eventos adversos reportados raramente con simvastatina durante los estudios clínicos y/o después del lanzamiento al mercado: trastornos hematológicos o linfáticos:anemia. Trastornos gastrointestinales:dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, náuseas, vómitos, pancreatitis. Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración:astenia; Trastornos hepáticos:hepatitis/ictericia. Trastorno musculoesqueletal, tejido conjuntivo o del hueso:calambres musculares, miopatía, rabdomiólisis (ver Precauciones). Trastornos neurológicos:mareos, parestesia, neuropatía periférica. Trastornos cutáneos y subcutáneos:alopecia, prurito, rash. Se han reportado raros casos de un aparente síndrome de hipersensibilidad que ha incluido algunas de las siguientes alteraciones:angioedema, síndrome parecido al lupus, polimialgia reumática, dermatomiositis, vasculitis, trombocitopenia, eosinofilia, aumento de la velocidad de sedimentación globular, artritis y artralgia, urticaria, fotosensibilidad, fiebre, rubefacción, disnea y malestar general. Valores de laboratorio:en estudios clínicos comparativos sobre la coadministración de ezetimiba y simvastatina, la incidencia de aumentos clínicamente importantes de las transaminasas séricas (ALT y/o la AST al triple o más del límite superior normal, de manera consecutiva) fue de 1,7% en los pacientes tratados con ZINTREPID. Esos aumentos fueron generalmente asintomáticos, no se asociaron con colestasis y retornaron a valores basales después de discontinuar la terapia o manteniendo el tratamiento (ver Precauciones). Se observaron aumentos clínicamente importantes de la creatinina quinasa (diez o más veces el límite superior del valor normal) en 0,2% de los pacientes tratados con ZINTREPID.

Precauciones.

Miopatías/Rabdomiólisis:como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, simvastatina causa ocasionalmente miopatía, manifestada por dolor, hiperestesia o debilidad muscular y aumento de la creatinina quinasa a más de diez veces el límite normal superior. En algunos casos, la miopatía toma la forma de rabdomiólisis, con o sin insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria, y en raros casos ha fallecido el paciente. Una gran actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma aumenta el riesgo de miopatía. Debido a que ZINTREPID contiene simvastatina, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta por el uso concomitante de ZINTREPID con: inhibidores potentes de la CYP3A4:itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona, particularmente con altas dosis de ZINTREPID (ver Interacciones). Otros medicamentos:gemfibrozil y otros fibratos, 1g o más de niacina al día, particularmente con las dosis altas de ZINTREPID (ver Interacciones), ciclosporina o danazol, particularmente con altas dosis de ZINTREPID (ver Interacciones con drogas), amiodarona o verapamilo con dosis altas de ZINTREPID (ver Interacciones). En un estudio clínico que se está desarrollando, se ha reportado miopatía en 6% de los pacientes que recibieron 80mg diarios de simvastatina y amiodarona. Diltiazem:en los pacientes que están ingiriendo diltiazem y reciben ZINTREPID 10/80, aumentan ligeramente el riesgo de miopatía. En estudios clínicos, el riesgo de miopatía en pacientes que recibieron 40mg diarios de simvastatina con diltiazem fue similar a los pacientes que recibieron simvastatina 40mg sin diltiazem (ver Interacciones). Así como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el riesgo de miopatía/rabdomiólisis está relacionado con la dosis de simvastatina. En un estudio clínico, 41.050 pacientes fueron tratados con simvastatina y de estos, 24.747 (aproximadamente 60%) fueron tratados por al menos 4 años, y la incidencia de miopatía fue aproximadamente 0,02%, 0,08% y 0,53% en las dosis de 20, 40 y 80mg/día, respectivamente. En este trabajo, los pacientes fueron monitorizados cuidadosamente y algunas interacciones medicamentosas fueron excluidas. Por consiguiente: 1.Se debe evitar el uso concomitante de ZINTREPID con inhibidores potentes del CYP3A4 (por ej. itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH o nefazodona). Si el tratamiento con itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina o telitromicina es inevitable, se debe suspender la administración de ZINTREPID durante el curso del tratamiento. Se debe evitar el uso concomitante de otros medicamentos que a dosis terapéuticas tengan un potente efecto inhibidor de la CYP3A4, a menos que los beneficios del tratamiento combinado justifiquen el aumento del riesgo. 2. La seguridad y la eficacia de ezetimiba administrada con fibratos no han sido estudiadas. Por tal motivo, el uso concomitante de ZINTREPID y fibratos debe ser evitado. Existe incremento de riesgo de miopatía cuando se utiliza simvastatina concomitantemente con fibratos (especialmente gemfibrozil). El uso combinado de simvastatina con gemfibrozil debe ser evitado, a menos que los beneficios sobrepasen los riesgos de la terapia combinada. La dosis de simvastatina no debe exceder de 10mg diarios en pacientes que reciben medicación concomitante con gemfibrozil. Por tal motivo, aun cuando no está recomendado su uso, si ZINTREPID es usado en combinación con gemfibrozil, la dosis no debe exceder 10/10mg diarios. 3. La dosis de ZINTREPID no debe exceder 10/10mg día en pacientes tratados de forma concomitante con ciclosporina, danazol o niacina 1gr/día. Los beneficios en el uso de ZINTREPID en pacientes que reciben ciclosporina, danazol o niacina, deben ser cuidadosamente considerados en relación a los riesgos de esas combinaciones y precaución especial debe ser ejercida cuando se inicia ZINTREPID en pacientes que ya están bajo tratamiento con ciclosporina (ver Interacciones). 4. En los pacientes bajo tratamiento concomitante con ZINTREPID y amiodarona o verapamilo, la dosificación de ZINTREPID no debe ser mayor de 10/20mg al día. Se debe evitar el uso combinado de más de 10/20mg diarios de ZINTREPID y amiodarona o verapamilo, a menos que sea muy probable que los beneficios justifiquen el aumento del riesgo de miopatía. 5. Al iniciar el tratamiento con ZINTREPID o al aumentar su dosificación, se debe informar a todos los pacientes sobre el riesgo de miopatía e indicarles que reporten inmediatamente cualquier dolor muscular, molestia o debilidad musculares. Si se diagnostica o se sospecha miopatía, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con ZINTREPID. Esos síntomas y/o una concentración de creatinina quinasa mayor a diez veces el límite superior a lo normal, indican miopatía. En la mayoría de los casos, cuando se suspende inmediatamente el tratamiento con simvastatina cesan, tanto los síntomas musculares como el aumento de la creatinina quinasa. Se puede considerar medir periódicamente la creatinina quinasa en los pacientes que empiezan a ingerir ZINTREPID o en los que se aumenta la dosificación, pero no se puede asegurar que esa vigilancia evitará la miopatía. 6. Muchos de los pacientes que presentaron rabdomiólisis durante el tratamiento con simvastatina tenían historias médicas complicadas, incluyendo insuficiencia renal debida, usualmente, a diabetes mellitus de larga duración. Estos pacientes requieren una vigilancia más estrecha. Se debe suspender temporalmente el tratamiento con ZINTREPID, varios días, antes una intervención de cirugía mayor o cuando surja algún trastorno médico o quirúrgico importante. Enzimas hepáticas:en estudios comparativos en pacientes a los que se les coadministraron ezetimiba y simvastatina se han observado aumentos sucesivos de las transaminasas (al triple o más del límite superior de sus valores normales) (ver Efectos colaterales). Se recomienda hacer pruebas del funcionamiento hepático antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID y después, cuando esté clínicamente indicado. En los pacientes donde se aumente la dosificación hasta 10/80mg diarios, se deben repetir las pruebas de funcionamiento hepático antes del aumento de la dosis, a los tres meses de éste y después, periódicamente (por ejemplo, cada seis meses) durante el primer año de tratamiento. Se debe prestar especial atención a los pacientes que presenten aumentos de las concentraciones de transaminasas séricas; en ellos, las mediciones séricas se deben repetir prontamente y con mayor frecuencia. Si las concentraciones de las transaminasas siguen aumentando, particularmente si llegan al triple del límite normal superior y son persistentes, se debe suspender la administración del medicamento. ZINTREPID se debe usar con precaución en los pacientes que ingieren cantidades considerables de alcohol o que tienen antecedentes de enfermedad hepática. Las enfermedades hepáticas activas y los aumentos persistentes de las transaminasas son contraindicaciones para el uso de ZINTREPID. Insuficiencia hepática:debido a que se desconocen los efectos de exposiciones prolongadas de ezetimiba en pacientes con insuficiencia hepática moderada o severa, no se recomienda tratar con ZINTREPID a estos pacientes (ver Características en grupos especiales de pacientes). Fibratos:no se han determinado la seguridad y la eficacia de ezetimiba coadministrada con fibratos, por lo que no se recomienda la coadministración de ZINTREPID y fibratos (ver Interacciones). Ciclosporina:se deben tomar precauciones cuando se inicia tratamiento con ZINTREPID junto a ciclosporina. Las concentraciones de ciclosporina deben ser monitorizadas en aquellos pacientes que reciben ZINTREPID y ciclosporina (ver Interacciones). Worfarina:si ZINTREPID es agregado a worfarina u otro anticoagulante cumarínico, la Relación Normalizada Internacional (INR) debe ser apropiadamente monitorizada (ver Interacciones). Embarazo:la aterosclerosis es un proceso crónico y suspender la administración de medicamentos reductores de los lípidos durante el embarazo debe tener poco efecto sobre el riesgo a largo plazo asociado con la hipercolesterolemia primaria. ZINTREPID está contraindicado durante el embarazo (ver Desarrollo fetal). Simvastatina:no se ha determinado la seguridad de simvastatina en mujeres embarazadas, ni se han realizado estudios clínicos comparativos con simvastatina en ellas. Se han recibido escasos reportes de anomalías congénitas tras la exposición intrauterina de inhibidores de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, un análisis de aproximadamente 200 embarazos seguidos prospectivamente, expuestos durante el primer trimestre a simvastatina u otro inhibidor de la HMG-CoA reductasa parecido a la simvastatina, mostró que la incidencia de anomalías congénitas fue similar a la observada en la población general. Ese número de embarazos fue estadísticamente suficiente para excluir un aumento de las anomalías congénitas de 2,5 veces o más sobre su incidencia en la población general. Aunque no hay ningún indicio de que la incidencia de anomalías congénitas en recién nacidos de pacientes que han ingerido simvastatina u otro inhibidor parecido de la HMG-CoA reductasa difiera de la observada en la población general, el tratamiento de las embarazadas con simvastatina puede disminuir las concentraciones fetales de mevalonato, que es un precursor en la síntesis de colesterol. Por lo tanto, no se debe usar ZINTREPID en mujeres embarazadas, que deseen un embarazo o estén bajo sospecha de embarazo. El tratamiento con ZINTREPID se debe suspender durante todo el embarazo o hasta que se haya comprobado que la paciente no está embarazada (ver Contraindicaciones). Ezetimiba:no hay datos clínicos sobre la administración de ezetimiba a mujeres embarazadas. Cuando se administró ezetimiba con simvastatina a ratas embarazadas en estudios sobre el desarrollo embriofetal, no se observó ningún efecto teratogénico. En conejas embarazadas hubo una baja incidencia de malformaciones esqueléticas (ver Desarrollo fetal). Madres lactantes:los estudios en ratas han mostrado que ezetimiba es excretada con la leche. No se sabe si los componentes activos de ZINTREPID son excretados con la leche humana, por lo que no se debe administrar ZINTREPID a mujeres que están lactando.

Interacciones.

No se observó ninguna interacción farmacocinética de importancia clínica cuando se coadministraron ezetimiba y simvastatina. ZINTREPID es bioequivalente a la coadministración de ezetimiba y simvastatina. Interacciones con la enzima CYP3A4:los estudios preclínicos han mostrado que ezetimiba no induce enzimas metabolizadoras de medicamentos del citocromo P-450. No se ha observado ninguna interacción de importancia clínica entre ezetimiba y medicamentos que son metabolizados por los citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 y 3A4 o por la N-acetiltransferasa. Simvastatina es metabolizada por la CYP3A4, pero no inhibe la actividad del CYP3A4; por lo tanto, no es de esperarse que afecte las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos metabolizados por la CYP3A4. Potentes inhibidores de la CYP3A4 (abajo) aumentan el riesgo de miopatía al disminuir la eliminación del componente simvastatina de ZINTREPID: itraconazol, ketoconazol, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inhibidores de la proteasa del VIH y nefazodona (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). También aumentan el riesgo de miopatía los siguientes medicamentos reductores de los lípidos que no son inhibidores potentes de la CYP3A4 pero pueden causar miopatía cuando se administran solos: gemfibrozil, otros fibratos, niacina (ácido nicotínico) (≥1g/día) (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). El riesgo de miopatía/rabdmiólisis se incrementa con la administración concomitante de ciclosporina o danazol, particularmente con el uso de altas dosis de ZINTREPID (ver Precauciones Miopatía/Rabdomiólisis). El riesgo de miopatía/rabdomiólisis aumenta cuando se coadministran amiodarona o verapamilo con dosis altas de ZINTREPID (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). La administración concomitante de colestiramina disminuyó en 55%, aproximadamente, el promedio del área bajo la curva (ABC) de concentración de ezetimiba total (ezetimiba + glucurónido de ezetimiba). Esa interacción puede hacer que sea menor la disminución adicional del C-LDL debida a la coadministración de ZINTREPID y colestiramina. En los pacientes tratados concomitantemente con diltiazem y ZINTREPID 10/80, aumenta ligeramente el riesgo de miopatía (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). La administración concomitante de fenofibrato o gemfibrozil aumentó aproximadamente 1,5 y 1,7 veces, respectivamente, las concentraciones de ezetimiba total, pero esos aumentos no se consideran clínicamente importantes. No se ha determinado la seguridad y eficacia de ezetimiba coadministrada con fibratos. Los fibratos pueden aumentar la excreción de colesterol con la bilis y producir así colelitiasis. En un estudio preclínico en perros, ezetimiba aumentó el contenido de colesterol de la bilis (ver Farmacología animal). Aunque se desconoce la importancia de ese resultado preclínico para los seres humanos, no se recomienda la coadministración de ZINTREPID y fibratos hasta que se estudie su uso en pacientes. Otras interacciones:el jugo de toronja contiene uno o más componentes que inhiben la CYP3A4 y pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por la CYP3A4. El efecto del consumo típico de jugo de toronja (250 ml al día) es mínimo (aumento de 13% de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, medida por el ABC) y no tiene ninguna importancia clínica. Sin embargo, las cantidades muy grandes de jugo de toronja (más de un litro al día) aumentan significativamente la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa en el plasma, por lo que se deben evitar durante el tratamiento con ZINTREPID (ver Precauciones, Miopatía/Rabdomiólisis). Derivados cumarínicos:en dos estudios clínicos, uno en voluntarios sanos y el otro en pacientes hipercolesterolémicos, 20-40 mg diarios de simvastatina potenciaron ligeramente el efecto de anticoagulantes cumarínicos. El tiempo de protrombina, reportado como el Radio Normalizado Internacional (INR), aumentó sus valores iniciales de 1,7 a 1,8 en los voluntarios sanos y de 2,6 a 3,4 en los pacientes con hipercolesterolemia. En los pacientes que ingieren anticoagulantes cumarínicos se debe determinar el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con ZINTREPID y con suficiente frecuencia durante el principio del tratamiento para asegurarse de que no ocurra ninguna alteración significativa del tiempo de protrombina. Una vez que se haya comprobado que el tiempo de protrombina es estable, se puede seguir vigilando a los intervalos usualmente recomendados en los pacientes tratados con anticoagulantes cumarínicos. Si se cambia la dosificación o se suspende la administración de ZINTREPID se debe repetir ese mismo procedimiento. El tratamiento con simvastatina no se ha asociado con sangrado o cambios del tiempo de protrombina en pacientes que no están bajo terapia con anticoagulantes. La administración concomitante de ezetimiba (10mg diarios) no tuvo efecto significativo en la biodisponibilidad de la worfarina y el tiempo de protrombina en un estudio donde participaron 12 pacientes adultos masculinos sanos. Ha habido reportes de post-mercadeo con incrementos de la Relación Normalizada Internacional en pacientes donde ezetimiba fue agregada a worfarina. La mayoría de estos pacientes también recibían otras terapias (ver Precauciones). El efecto de ZINTREPID sobre el tiempo de protrombina no ha sido estudiado. Antiácidos:la administración concomitante de antiácidos disminuyó la rapidez de absorción de ezetimiba, pero no tuvo ningún efecto sobre su biodisponibilidad. Esa disminución de la rapidez de absorción de ezetimiba no se considera clínicamente importante. Ciclosporina:en un estudio de ocho pacientes con trasplante renal que tenían una depuración de la creatinina mayor de 50ml/min bajo una dosificación estable de ciclosporina; una sola dosis de 10mg de ezetimiba aumentó 3,4 veces (rango, 2,3 a 7,9 veces) el promedio de ABC de ezetimiba total en comparación con un grupo testigo de personas sanas de otro estudio (n=17). En otro estudio, un paciente con trasplante renal e insuficiencia renal severa (depuración de la creatinina de 13,2ml/min/1,73m2) que estaba recibiendo múltiples medicamentos, incluyendo ciclosporina, tuvo una exposición a ezetimiba total 12 veces mayor que los testigos. En un estudio cruzado de dos períodos, 12 sujetos sanos recibieron 20mg diarios de ezetimiba por 8 días junto a una dosis única de 100mg de ciclosporina el día 7, resultando en un incremento medio de 15% en el ABC de la ciclosporina (rango disminuido 10% hasta incremento 51%) comparado a la dosis de 100mg de ciclosporina sola (ver Precauciones).

Conservación.

No exceda los 30°C, dentro de las variaciones climáticas usuales permitidas. Manténgase el envase bien cerrado.

Sobredosificación.

No se recomienda ningún tratamiento específico para la sobredosis con ZINTREPID. En caso de una sobredosis, se deben aplicar medidas sintomáticas y de sostén. La coadministración de 1.000mg/kg de ezetimiba y 1.000mg/kg de simvastatina fue bien tolerada en los estudios de toxicidad aguda por vía oral en ratones y ratas. No se observó ningún signo clínico de toxicidad en esos animales. Las dosis orales DL50 estimadas para ambas especies fueron ≥1.000mg/kg de ezetimiba y ≥1.000mg/kg de simvastatina. Ezetimiba:en los estudios clínicos, la administración de 50mg diarios de ezetimiba a 15 personas sanas hasta 14 días o de 40mg diarios a 18 pacientes con hipercolesterolemia primaria hasta 56 días fue generalmente bien tolerado. Se han reportado pocos casos de sobredosificación, la mayoría de los cuales no se han asociado con experiencias adversas. Las experiencias adversas reportadas no fueron graves. Simvastatina:se han reportado pocos casos de sobredosificación con simvastatina; la máxima dosis ingerida fue de 3.6g. Todos esos pacientes se recuperaron sin secuelas.

Presentación.

Caja con 14 o 21 tabletas de: ZINTREPID 10/10 (ezetimiba 10mg/simvastatina 10mg) E.F.33.920. ZINTREPID 10/20 (ezetimiba 10mg/simvastatina 20mg) E.F.33.921. ZINTREPID 10/40 (ezetimiba 10mg/simvastatina 40mg) E.F.33.922.

Nota.

Para mayor información, consultar al Dpto. Médico. Tel.: (0212) 238.08.33.